Endokrina funkcija nadledvične žleze

Najprej na kratko o zgradbi nadledvične žleze. Sestoji iz skorje (korteks) in sredice (medulla).Skorja je sestavljena iz treh con, in sicer zona glomerulosa, zona fasciculata in zona reticularis. Glomerulozna cona proizvaja glavni mineralokortikoid (retencija oziroma zadrževanje vode in soli) aldosteron, fascikulatna in retikularna cona pa proizvajata glavni glukokortikoid (zviševanje ravni glukoze v krvi) kortizol. Sredica ali medulla vsebuje kromafinske celice, kjer nastajata in se shranjujeta noradrenalin in adrenalin (noradrenalin je sintezni prekurzor adrenalina. Zgradbo prikazuje slika.

Steroidne hormone (nastajajo iz holesterola), v splošnem razdelimo na mineralokortikoide, glukokortikoide in spolne steroide.Kortizol je glavni glukokortikoid, ki zvišuje raven glukoze v sistemski cirkulaciji. Da lahko nadaljujemo diskusijo, je potrebno ponati biosintetske poti steroidov, kar prikazuje zgornja slika. Osnova za sintezo vseh steroidnih hormonov je holesterol. Nadledvična žleza ima dva vira holesterola, in sicer ga lahko direktno sintetizira iz acetil-koencima A ali pa ga privzema iz cirkulacije v preko LDL receptorjev, torej privzema LDL lipoprotein, ki vsebujejo med drugim tudi holesterol. Slednji način je pomembnejši. Sintezna pot kortizola (in tudi aldosterona) se prične v mitohondrijih adrenalnih celic, torej celic nadledvične žleze. Encim 20,22 dezmolaza najprej iz holesterola sintetizira prekurzor vseh steroidnih hormonov, to je pregnenolon. In to je tudi omejujoči korak v sintezi vseh steroidnih hormonov.Po zgornji shemi nato sledi horizontalna pretvorba z encimi 3beta hidriksisteroidna dehidrogenaza, 21 alfa hidroksilaza, 11 beta hidroksilaza v kortikosteron in nato vertikalna pretvorba s pomočjo 17 alfa hidroksilaze v kortizol. Seveda je že v samem začetku možna pretvorba pregnenolona s 17 alfa hidroksilazo v hidroksipregnenolone in nato po horizontalni encimski poti do kortizola. 17 alfa hidroksilaza ni prisotna v glomerulozni coni, torej tam ne more potekati sinteza kortizola. Fascikulatna in retikularna cona pa nasprotno lahko sintetizirata tudi nadaljnje sintetske produkte, to so androgeni. S pomočjo encima 17,20 dezmolaza nastaneta dihidroepiandrosterone in androstenedion, ter končni produkt testosteron. Torej, kortizol se nato sprosti iz nadledvične žleze in se v plazmi veže kortikosteroidni vezavni globulin, nekaj pa se ga transportira tudi vezanega na albumin. Ko kortizol prispe do tarčnega tkiva, vstopi v celico, se veže na glukokortikoidni receptor in se nato skupaj z receptorjem pomakne v jedro celice, kjer nato poteče modifikacija izražanja genov. V jetrih pospeši glukoneogenezo, v mišicah povzroči razgradnjo proteinov, aminokisline so nato dostopne hepatocitom za glukoneogenezo, v maščobnem tkivu mobilizira maščobne kisline. Kortizol poveča število krožečih nevtrofilcev v obtoku, a zmanjša celokupno število limfocitov v krvi, zaradi retikuloendotelijske "zaplembe".Zmanjšajo tudi možnost osteoblastov za sintezo nove kosti in imajo torej zaviralni vpliv na rast.

Kako poteka nadzor izločanja kortizola? Različni faktorji vplivajo na paraventrikularno jedro hipotalamusa, da torej to začne izločati kortikotropin-sproščujoči hormon, in sicer stres (emocionalni, fizični, biokemični) in tudi dnevno-nočni ritem. Ta hormon se nato veže na receptor na adenohipofizi, in stimulira nastanek in sekrecijo kortikotropina (adrenokortitropni hormon). Vazopresin ki ga proizvaja hipotalamus, ima po vezavi na receptorje na adenohipofizi prav tako učinek, na povečano izločanje adrenokortikotropnega hormona. Adrenokortikotropni hormon, ki torej nastane v adenohipofizi je posledica posttranslacijske modifikacije proopiomelanokortina, mimogrede.

Nato adrenokortikotropni hormon doeseže nadledvično žlezo, kjer se na vseh treh conah korteksa nahajaja melanokortinski 2-receptor. Torej, samo v zoni fasciculati in zoni retikularis se nahaja encim 17 alfa hidroksilaza, torej samo tam lahko poteče sinteza kortizola. In sicer adrenokortikotropni hormon poveča aktivnost HMG CoA reduktaze, ki je encim v sintezi holesterola, hkrati poveča tudi privzem holesterola z rekruitacijo LDL receptorjev in končno poveča tudi aktivnost encima 20, 22 dezmolaze.

Ko je kortizol rnkrat v obtoku je to negativni feedback za hipotalamus in hpofizo, da prenehata z izločanjem sproščujočih oziroma stimulirajočih hormonov. V hipofizi se kortizol veže na jedrni receptor in prepreči sintezo receptorjev za hipotalamični kortikotropin sproščujoči hormon, hkrati pa zavira sintezo adrenokortikotropnega hormona oziroma kortikotropina. kortizol ima tudi negativni feedback na hipotalamus,kjer zavre sintezo kortikotropin sproščujočega hormona. Kot že omenjeno ima na izločanje adrenokortikotropnega hormona vpliv tudi cirkadiadni ritemm torej dnevno nočni ritem. In sicer suprahiazmatično jedro v hipotalamusu zaznava dnevno nočne spremembe in v skaldu s tem izloča svoj kortikotropin sproščujoči hormon. Največja raven njegovega izločanja je zjutraj in nato preko dneva pade.

Naslednji produkt nadledvične žleze je aldosteron. Glede na zgornjo skico sintezne poti, lahko predvidimo horizontalne in vertikalne sintetske poti, skratka encim aldosteron sintaza se nahaja samo v zoni glomerulosi, torej samo tam poteka sinteza aldosterona. Kaj je stimul za sintezo aldosterona? Seveda najprej pomislimo na adrenokortikotropni hormon, a ima v tem primeru le manjši stimulatorni vpliv. Večji vpliv imata plazemska koncentracija kalijevih ionov in prisotnost angiotenzina II. Slednja dva stimulusa sta močnejša. Ko je aldosteron enkrat v obtoku se v distalnih tubularnih epitelijskih celicah veže na dva receptorja. In sicer glukokortikoidni in mineralokortikoidni receptor, seveda ima dosti večjo afiniteto za mineralokortikoidni receptor. A zanimivo je,da je ima isto afiniteto za mineralokortikoidni receptor tudi kortizol.Kako torej preprečiti,da bi visoke ravni kortizola v krvi imele mineralokortikoidni efekt. Preprosto, v teh ledvičnih celicah se nahaja 11-hidroksisteroidna dehidrogenaza, ki kortizol pretvori v neaktiven kortizon. Skratka, aldosteron poveča nastajanja Na/K črpalk v teh tubularnih celicah, hkrati tudi poveča ekspresijo natrijevih apikalnih kanalčkov in Na/K/Cl kotransporterjev, torej poveča reabsorbcijo natrijevih ionov, hkrati sekrecijo kalijevih ionov.Z reabsorbcijo natrija temu pasivno sledi tudi voda, torej se poveča plazemski volumen.

Vrnimo se korak nazaj. Stimulus za izločanje aldosterona je tudi angotenzin II. Vzročni odnos? Pomebno je poznati jukstaglomerulni aparat v distalnem ledvičnem tubulu. In sicer sestoji iz jukstaglomerulnih celic, ki so pravzaprav del aferentne arteriole, in iz celic macule dense, ki so del distalnega tubula. Pomembne so jikstaglomerulne celice, kajti te izločajo renin. Kaj stimulira izločanje renina? Prvi stimulus je posredoban preko baroreceptorskega refleksa. Ko baroreceptorji zaznajo znižan krvi tlak, preko simpatikusa stimulirajo izločanje renina v teh celicah. Drugo kot drugo pa tudi same jukstaglomerulne celice v aferentni arterioli zaznajo znižan krvni tlak, zaradi šibkejšega raztega stene žile. Torej jukstaglomerulne ccelice izločijo renin. Renin vpliva na pretvorbo angiotenzinogena v angitenzin 1, ta pa se nato pretvori v angitenzin 2, ki vpliva na izločanje aldosterona in povzroči vse prej omenjene učinke, hkrati pa je tudi sam močan vazokonstriktor.

Naslednji stimulus za izločanje aldosterona so tudi visoke koncentracije kalievih ionov, kajti aldosteron preko delovanj Na/K črpalke poveča ekskrecijo kalija iz telesa.

Nadledvična sredica pa kot že omenjeno vsebuje kromafine celice, ki so pravzaprav modificirani postganglijski nevroni simpatičnega živčnega sistema. Preganglijski nevroni pa so splanhični simpatikusa, ki izločajo acetilholin. Acetilholin depolarizira kromafine celice, to odpe napetostno odvisne kalcijeve kanalčke, kalcijevi ioni pa povzročijo eksocitozo veziklov z adrenalinom. Sinteza adrenalina adrenokortikotropina na melanokortinski 2- receptor na nadledvični žlezi, hkrati pa sintezo stimulira prehos kortizola preko sredice, namreč preko portalnega pretoka. Sproščanje pa nato stimulirajo splanhični preganglijski nevroni po zgornjem mehanizmu. Adrenalin se nato veže na alfa in beta adrenergične receptorje v različnih tkivih po telesu in sproži vrsto učinkov, v stresni situaciji je na primer pomembna vezava na beta adrenergične receptorje v jetrih, kje je posledica glikogenoliza, kar poviša raven glukoze v krvi.

Toliko o adrenalni fiziologiji. :)

"Foto cvetke"

Endokrina regulacija rasti

Tokrat fiziološko poglavje, ki zadeva endokrino kontroliranje rasti. Preden se posvetim temi,najprej opredlitev razlike med dvema pomembnima pojmoma, in sicer hiperplazija in hipertrofija. Prvi pojem označuje povečanje števila celic, drugi pa povečanje velikosti že obstoječih celic.

Hormon, povezan z rastjo, se imenuje rastni hormon ali somatotropin.Sintetizirajo ga somatotropne celice anterione hipofize. In sicer te celice sintetizirajo dva tipa rastnega hormona, prvega z atomsko maso 22 kDa, ki je pogostejši, in drugega z atomsko maso 20nkDa. Ta prehormona vstopita v endoplazemski retikulum, kjer poteče modifikacija v smislu izrezovanja amonokislin, nato pa kot prohormona vstopita v Golgijev aparat, od koder se sprostita kot končni rastni hormon. Nekateri drugi hormoni dosegajo izredno homologijo z rastnim hormonom, naj omenim placentalno različico rastnega hormona, humani horionski somatomamotropin 1 in 2 ter prolaktin.

Kako poteka časovna premica izločanja rastnega hormona? Višek izločanja rastnega hormona je v pvih nekaj urah spanja. Pomembno je poudariti, da izločanje ne zavisi od dnevno-nočnega menjavanja svetlobe in teme, ampak zavisi zgolj od ritma spanja in budnosti.

V nadaljevanju nekaj o hierarhičnem nadzoru izločanja rastnega hormona. Prvi faktor, ki inducira izločanje rastnega hormona je somatotropin sproščujoči hormon iz hipotalamusa.Nevrosekretorne celice iz arkuatnega jedra v hipotalamusu sproščajo somatotropin sproščujoči hormon iz 43 aminokislin, ki nato vstopi v hipotalamično-hipofizialni portalni krvni obtok in nato ta hormon vpliva na somatotropne celice v anteriorni hipofizi po naslednjem principu. Veže se na G-proteinski receptor na somatotrpni celični membrani in tako stimulira membransko vezano adenilat ciklazo, ki sproži sintezo aAMP, ki aktivira poteinsko kinazo A, ki povzroči odprtje kalcijevih kanalčkov in vstop kalcijevih ionov v celico, kar vodi v eksocitozo veziklov z rastnim hormonom. Poleg tega se z genetsko modifikacijo istočasno pospeši nastajanje rastnega hormona. V spodnji shemi je somatotropin sproščujoči hormon označen z GHRH. Nasprotno pa imamo na drugi strani inhibitorni učinek somatostatina iz hipotalamusa, in sicer tokrat iz periventrikulane regije hipotalamusa. Ko somatostatin doseže somatotropno celico se veže na svoj receptor, ki je v bistvu pav tako G-protein, tokrat pa somatostatin s svojo vezavo povzroči inhibicijo adenilat ciklaze, torej ni vstopa kalcijevih ionov v celico in ni vseh prej naštetih učinkov. Somatostatin ima toej na spodji shemi oznako -, kar pomeni inhibitorni efekt.

Zgodbo nadaljujemo po tem, ko se rastni hormon sprosti iz anteriorne hipofize v cirkulacijo. Rastni hormon vpliva na tarčno tkivo, od koder se nato sprosti insulinu podoben rastni faktor - IGF (Inslin Like Growth Factor), in sicer obstajata dve različi, IGF 1 in IGF 2. Predvsem IGF 1 je pomemben, saj na njegovo koncentracijo izredno vpliva RS (rastni hormon), veliko bolj kakor na koncentracijo IGF 2. IGF 1 ima direkten in indirekten efekt na inhibicijo izločanja rastnega hormona iz hipofize. Direktno učinkuje na anteriorno hipofizo, in sicer na somatotropne celice, ampak ne po istem mehanizmu kakor somatostatin, vejretno deluje preko receptorja, ki je sklopljen s tirozinsko kinazo. Indiektni inhibitorni feedback pa je dosežen nekoliko višje na hierarhični lestvici, in sicer z inhibicijo izločanja somatotropin sproščujočega hormona iz hipotalamusa, hkrati pa poveča izločanje somatostatina iz periventrikularnega območja hipotalamusa.

Zgodbo nadaljujmo v teesni sirkulaciji, ko je rastni hormon že v obtoku in se nato veže na tarčne celice, preko receptorja, ki je sklopljen s tirozinsko kinazo. Sledijo takojšnji oziroma akutni učinki RS na organizem. In sicer stimulira razgradnjo maščob (lipolizo) v maščobnem tkivu, inhibira privzem glukoze v mišice in pospeši glukoneogenezo v hepatocitih. Ti efekti so v bistvu nasprotni učinkom inzulina, zatorej RS antiinzulinski oziroma diabetoogenični učinek. Dolgoročni efekti izločanja RS pa so posredovani preko IGF 1, ki ga alternativno imenujemo tudi somatomedin. Veliko večino IGF 1 producirajo hepatociti v jetrih. IGF 1 se veže na plazemske beljakovine in vpliva na razvoj mišično-skeletnega sistema.

To je bil kratek vpogled v endokrino regulacijo rasti. Seveda k rasti prisspevajo še drugi hormoni, to so ščitnični hormon, spolni hormoni in inzulin. Glukokortikoidi iz nadledviče skorje pa imajo inhibitorni učinek na rast.

KoMetek 064

1.Take your life in your own hands and what happens?A terrible thing: no one to blame.
2.You must learn from the mistakes of others. You can't possibly live long enough to make them all yourself.
3.Nothing great was ever achieved without enthusiasm.
4.Love is not only something you feel. It is something you do.
5.What we see depends mainly on what we look for.

Nekaj najljubših iz dnevnih mailov...

Fenobarbiton

Da ne bo farmakologija postavljena v senco fiziologije, čeprav je fiziologija osnova za razumevanje farmakologije, tokrat nekaj o mehanizmih delovanja fenobarbitona.

Fenobarbiton je sedativ, ki ga uporabljamo za zdravljenje nespečnosti in epilepsije.Do leta 1912 so kot glavno antiepileptično zdravilo uporabljali natrijev bromid, tega leta pa je zdravnik Alfred Hauptmann predpisal to zdravilo epileptiku izključno za pomiritev in tako odrkril njegov antiokonvulzivni učinek. Bromid, ki so ga uporabljali do takrat, je imel veliko stranskih učinkov. V letih, ki so sledila, so nacisti pričeli uporabljati fenobarbiton kot ubijalsko orožje za ubijanje otrok, rojenih z nepravilnostmi, in odraslih z različnimi deformacijami. Danes je fenobarbiton dostopen v obliki kapsul, tablet in sirupa, ampak se njegova uporaba v razvitih državah opušča, ker ima močan sedativni učinek. Zdravilo je poceni in s širokim spektrom antikolvuzivnega delovanja, zato se precej uporablja v razvijajjočih državah.

Epilepsija:
Glede na to, da je fenobarbiton antiepileptik, najprej nekaj na kratko o epilepsiji. Epilepsija (gr. epilepsis-napad) je bolezen, pri kateri zaradi nepravilnega delovanja prenašalcev pride do neskladja zaviralnih in spodbujevalnih vplivov.Pri otroku je šibkejša zaviralna stran, zato so napadi toliko pogostejši. Epileptični napad je reakcija na nenormalno razelekrtritev v možganih Imenuje se tudi božjastni napad. Kaj natančno se zgodi med napadom, je odvisno od tega, kateri del možganov prizadene razelektritev. Do razelektritve lahko pride v zelo majhnem predelu možganov, takrat človek občuti le čuden vonj ali okus. Razelektritev pa lahko prizadene tudi mnogo večje predele, takrat povzroči konvulzije-mišične trzaje in spazme po vsem telesu. Bolnik ima lahko tudi kratke napade spremenjene zavesti. . Poznamo dve osnovni skupini napadov:

generalizirane (s popolno motnjo zavesti) in
parcialne (brez motnje ali z delno motnjo zavesti)

Epilepsija lahko nastane kot posledica okvare možganskega tkiva zaradi nepravilnega razvoja možganov ali zaradi vnetij možganovine, poškodbe možganovine (ob porodu, v prometni nesreči), možganske kapi, zastrupitve oziroma čezmernega pitja alkohola ali jemanja drog (ali obojega hkrati), tumorjev. Epilepsijo lahko sprožijo tudi dolgotrajno preprečevanje spanja, hipoglikemija, daljši ali močnejši telesni napor, nezadostna preskrba možganov s kisikom. Za nastanek epilepsije naj bi bila pomembna tudi dednost.

Farmakodinamična skupina:
Spada med barbiturateJe najširše uporabljen antikonvulziv (zdravila proti krčem) in tudi najstarejši še vedno dostopen. Njegovo delovanje je dolgotrajno. Je neselektivni depresor centralnega živčnega sistema in antiepileptik z antikonvulzivnim učinkom. Povzroča tudi zaspanost, sedacijo in hipnozo, zmanjšuje nemir, nervoznost. Zaradi zaviranja motorične aktivnosti lahko nastopi tudi respiratorna ali kardiovaskularna odpoved.

Anksiolitična in hipnotična zdravila delimo v pet tipov:
- benzodiazepini
- antagonisti serotoninskih (5-HT1A) receptorjev
- barbiturati
- antagonisti beta-adrenergičnih receptorjev
- drugi

Mehanizem delovanja:
Osnovni mehanizem delovanja barbituratov je njihova afiniteta do GABAA receptorjev. Omenjeni receptor je od liganda odvisen ionski kanal sestavljen iz petih podenot, glavne so alfa, beta in gama, vse se pojavljajo v treh ali več izoformah.Sklepamo lahko, da je ogromno možnih kombinacij, a v odraslih možganih prevladujejo tri.In sicer alfa1beta2gama2, alfa2beta3gama2 in alfa3beta3gama2. Barbiturati se vežejo na alfa podenoto receptorja, ki ni vezavno mesto za nevrotransmiter GABA, prav tako to ni isto vezavno mesto kakor za benzodiazepine.GABA je glavni inhibitorni nevrotransmiter centralnega živčnega sistema, na receptorju povzroči odprtje kloridnih kanalčkov in hiperpolarizacijo postsinaptične celice. Torej, po vezavi barbiturat alosterično poveča afiniteto GABA receptorja za nevrotransmiter. Drugi učinek pa je blokada AMPA receptorjev, t.j. podtip glutamatnih receptorjev. Glutamat je glavni ekscitatorni nevrotransmiter v centralnem živčevju. Iz kombinacije teh dveh učinkov torej izvira depresorski efekt na živčevje. Razlika med barbiturati in benzodiazepini je v tem, da barbiturati producirajo njihov farmakološki efekt z daljšanjem odprtja kloridnih ionskih kanalčkov na receptorju, benzodiazepini pa povečajo frekvenco odpiranja kanalčkov, iz tega tudi izvira dejstvo, da so barbiturati nevrnejši v primeru predoziranja kakor pa benzodiazepini. Je induktor hepatičnih encimov. Z mnogimi zdravili deluje interaktivno, kar pomeni, da zmanjšuje njihovo koncentracijo, zato moramo ta zdravila dovajati v večjih količinah.Pa še slikca za lažjo predstavo GABA recptorja.

Neželeni učinki:
Razdražljivost in hiperaktivnost pri otrocih, depresija, sedacija, zmanjšana koncentracija.
(Fiziološki mehanizem, po katerem fenobarbiton deluje anksiolitično na otroke in sedativno na odrasle, ni raziskan)

Terapevtski učinki :
Antikonvulzivni učinek, sedacija, pomiritev.