Alzheimerjeva bolezen- mehanizem in zdravljenje

Alzheimerjeva bolezen je prizadela približno 4,5 milijona Američanov. Je najpogostejši vzrok demence v zahodnih državah. Pri približno 10% ljudi nad starostjo 70 let opažamo izgubo spomina, pri približno polovici gre za AB. Alzheimerjeva bolezen je opredeljena kot progresivna demenca, torej demenca, ki vedno bolj napreduje v slabše stanje. Najpomembnejši dejavniki tveganja za razvoj AB so starost in družinska zgodovina. Mehanizem nastanka bolezni je v kopičenju beta amiloidnih plakov (gre preprosto za proteine) v možganih, in sicer ekstracelularno. Bolezen v svoji napredovani fazi onemogoči normalne socialne interakcije. Trenutno je na voljo nekaj zdravil, ki izboljšujejo delovanje holinergičnih sinaps, gre za inhibitorje acetilholinesteraze, torej ti povečajo razpoložljivost acetilholina v holinergični sinapsi. Med ta zdravila štejemo takrin, donepezil, rivastigmin in galantamin. Raziskave kažejo, da so zdravila učinkovitejša v zgodnjih fazah bolezni in manj učinkovita v že napredovanih fazah bolezni. Zakaj je tarčno mesto ravno holinergična sinapsa. Vemo namreč, da je acetilholin povezan s kognitivno funkcijo, učenjem in spoinom. Naj med zdravili za AB omenim še memantin, bloker NMDA receptorjev za glutamat.

Pomanjkanje spanja povezano s povečanim tveganjem za visok krvni tlak!

Raziskava v Journal of the American Heart Association je pokazala, da imate povišano verjetnost za razvoj hipertenzije, če ste srednjih let in dnevno spite manj kot pet ur. Spanec namreč omogoča, da se srce med urami spanja upočasni, tedaj tudi krvni tlak pade. Torej ljudje, ki spijo premalo, dvignejo 24 urno povprečje krvnega tlaka in srčne frekvence. Tako se kardiovaskularni sistem "resetira" in deluje na novi optimalni tlačni točki. Natančneje, naši baroreceptorji sprejemejo novi tlak kot operabilno točko, glede na katero nato prilagajajo nove tlačne vrednosti. Ljudje, ki spijo pet ali manj ur na noč imajo izrazito povečano tveganje za razvoj hipertenzije. Prav tako so iz primerjave skupine ljudi, ki spijo manj kot pet ur na dan, in skupine ljudi, ki spijo več kot sedem ali osem ur na dan, ugotovili, da imajo tisti, ki spijo manj kot pet ur na dan v povprečju višji indeks telesne mase ter so bolj nagnjeni k razvoju diabetesa in depresije in seveda pojavu dnevne zaspanosti. Pomanjkanje spanja zanimivo namreč dokazano povečuje apetit in vpliva na inzulinsko občutljivost.

Glavno sporočilo te objave je torej to, da je dober spanec nujno potreben za ohranitev zdravja. :)

Genetsko zdravljenje

Do razvoja genetskega zdravljenja je pripeljal razvoj tehnologije, vse boljše poznavanje človeškega genoma in novih metod, ki omogočajo vpliv na posamezne gene. Kljub temu pa še vedno ni zdravila, ki bi omogočalo trajno delovanje in bi omogočalo tkivno specifično izražanje tkivnega materiala. V idealn primeru bi morale tehnike v zvezi z aplikacijo gena omogočati dovolj veliko aplikacijo genetskega materiala, enostavno izdelavo v koncentrirani obliki, morale bi biti specifične za določen tip celice, povzročiti bi morale izražanje gena skozi daljši čas in ne bi smele biti toksične ali imunogene.

Kako dostaviti genetski material v celico. Ločimo virusne in nevirusne aplikativne sisteme. Virusni aplikativni sistemi so učinkovitejši, a po drugi strani so nevirusni aplikativni sistemi lažji in cenejši. Pomembna prednost virusnega aplikativnega sistema je dolgo delujoča ekspresija genov in manjša imunogenost. Pomembna slabost virusnega aplikativnega sistema pa je omejenost na celice, ki se delijo. Uporabaljajo se predvsem za eksperimentalno zdravljenje raka, za klinične študije pri dednih in pridobljenih boleznih, potencialno zdravljenje bolezni živčevja (Parkinsonova bolezen, rak možganov). Virusi aplikativni sistemi so lentivirusi, adenovirusi, virusi, pridruženi adenovirusom in virus herpes simpleksa-1.

Pa še nekaj nevirusnih aplikativnih sistemov. Med njimi so liposomi, gre za enoplastne ali večplastne kroglice iz različnih lipidov. V to kroglico inkapsulirajo genetski material, a možnost inkapsulacije je izredno majhna, sistem ni zelo zanesljiv, uporablja se za zdravljenje bolezni živčevja. Naslednji sistem je DNA - protein kompleks. To je izredno zanimiv kompleks, ker ponuja celično specifičnost za aplikacijo DNA, in sicer preko specifičnih receptorjev na tarčnih celicah. Naj omenim še nevirusno aplikacijo s pomočjo plazmida. Kot zadnji pa še aplikacija z delci, prevlečenimi z DNA.

Mehanizmi delovanja zdravil pri genetskem zdravljenju so naslednji; zamenjava gena, popravljanje gena, inaktivacija gena,ektopična sinteza terapevtskega proteina.

Pa naj omenim še prvo zdravilo za gensko zdravljenje, gre za Fomovirsen, protismerni oligonukleotid z 21 baznimi pari.

Stres

Rezultati študije, poimenovane po cesti Whitehall v Londonu, kjer je veliko državnih uradov, so bili šokantni. Uslužbenci z dna uradniške hierarhije, stari od 40 do 64 let, so imeli kar štirikrat višjo smrtnost kot uradniki z vrha hierarhije. Tudi ko so upoštevali vpliv dednih dejavnikov in škodljivih navad, kot je denimo kajenje, je bila smrtnost še vedno za približno dvakrat večja.

Obsežna angleška študija je pokazala, da je občutek ujetosti in nemoči, ko si uslužbenci ne morejo sami načrtovati in razporejati dela, ampak jim naloge in roke za njihovo izvedbo iz ure v uro spreminjajo in na novo postavljajo nadrejeni, pomembna oblika stresa, ki negativno vpliva na zdravje. Uradniki višje v hierarhiji so seveda tudi pod stresom, a imajo več nadzora nad situacijo, zato njihov stres ni tako nevaren kot pri nižjih uradnikih.

Zanimivo je, da veljajo podobne ugotovitve tudi za hollywoodske zvezde. Kanadski epidemiolog Donald Redelmeier je raziskoval hipotezo, da so z oskarjem nagrajeni igralci v povprečju boljšega zdravja kot njihovi kolegi, ki te prestižne nagrade niso dobili. Oskarjevci imajo večji nadzor nad svojo kariero, saj lažje pridejo do dobrih vlog in jim ni treba igrati v slabih filmih samo zato, da bi kaj zaslužili. Prav manjši stres naj bi se poznal pri zdravju igralcev, in to so pokazali tudi rezultati študije: z oskarjem nagrajeni igralci so v povprečju živeli štiri leta dlje kot njihovi kolegi, ki so bili za nagrade le nominirani ali so z oskarjevci igrali v istih filmih.

Opice pod stresom

Biolog Robert Sapolsky je konec sedemdesetih let v Afriki preučeval pavijane in ugotovil, da vlada v skupini opic, ki živijo skupaj, močna družbena hierarhija. Pavijani z dna družbene lestvice so se mu zdeli shirani in bolnega videza, zato je začel razmišljati, kako zelo stresno mora biti življenje na samem dnu opičje hierarhije. Odločil se je, da bo poskušal preveriti hipotezo, po kateri naj bi bil prav stres glavni vzrok za slabo zdravstveno stanje pavijanov najnižjega družbenega statusa.

Opicam je začel sistematično izvajati krvne teste in ugotovil, da je količina stresnih hormonov res sorazmerna statusu, ki ga v hierarhiji zaseda posamezna žival. Če je žival po položaju v vrhu pavijanske družbene lestvice, ima v krvi manj stresnih hormonov, kot če je pri dnu. Prav tako je pokazal, da imajo opice nižje v hierarhiji hitrejši srčni utrip in višji krvni tlak.

Nekoč je opazil, da sta opici z vrha in dna hierarhije hkrati povrgli mladiča. Spremljal je odraščanje obeh mladih pavijanov in ugotovil, da je "gosposki" otrok hitreje napredoval v razvoju in bil nasploh bolj uspešen. Opazil je tudi, da mati z dna socialne hierarhije ni pustila svoji hčerki, da bi se igrala s "princesko", ker opičje družbene norme v skupini, kot kaže, tega niso dopuščale, čeprav sta bila oba mladiča navdušena nad skupno igro.

Seveda pa ni nobene naravne nuje, da je družba, tako pri živalih kot pri ljudeh, strogo hierarhično urejena. Sapolsky je opisal žalostni dogodek, ko je zaradi okužbe s tuberkulozo v nekem trenutku pomrlo veliko samcev iz skupine, ki jo je opazoval. Bolezen je pokosila ravno najbolj tiranske in nasilne samce, tako da so ostali predvsem prijazni posamezniki, ki so odnose v skupini nato organizirali bolj prijateljsko in pravično. Na to novo obliko odnosov so se morali privaditi vsi, ki so se skupini pridružili kasneje in takšnega vedenja sprva niso bili vajeni. Sapolsky je bil prijetno presenečen, ko je s krvnimi meritvami pokazal, da se je v novi ureditvi vsem članom skupine zdravje izboljšalo, saj tudi tisti z nižjim statusom niso bili več pod hudim kroničnim stresom.

Obrambni mehanizem telesa

Izraz stres je iz tehnike v medicino nekaj let pred drugo svetovno vojno prenesel kanadski endokrinolog madžarskega rodu Hans Selye. Ugotovil je, da obstaja pri živalih in ljudeh stereotipni telesni odziv na dejanske ali potencialne poškodbe in bolezni. Ne glede na različne vzroke nevarnosti se telo odzove s sprožitvijo istega mehanizma, ki zaobjame ves organizem. Možgani v sodelovanju z nadledvično žlezo sprožijo proces izločanja hormonov, ki telo pripravi na nevarnost. Zelo poenostavljeno rečeno gre za povečanje koncentracije kortizola v krvi.

Stres predstavlja pomemben mehanizem za hiter odziv telesa na morebitne škodljive vplive iz okolja. V naravi je ključen za preživetje, saj ob zaznavi nevarnosti sproži odgovor, ki telo pripravi na beg ali boj. Ko gre za življenje, je treba vso energijo in pozornost usmeriti le v tistih nekaj trenutkov, ko se je treba izogniti smrtni nevarnosti. Da smo pri tem čim bolj učinkoviti, se začasno zmanjša intenzivnost procesov v telesu, ki se jim kratkoročno lahko odpovemo. Če bežimo pred medvedom, res ni pomembno, če se za nekaj trenutkov upočasni prebava in se kri raje usmeri v mišice. Prav tako se zmanjša delovanje imunskega sistema in drugih, dolgoročno sicer ključnih telesnih mehanizmov.

Stres je tako pomemben element preživetja in je za telo koristen. Težava nastane pri kroničnem stresu, ko smo neprestano in ne le začasno telesno v izrednem stanju. Takrat se začnejo kazati negativne plati stresa, saj telo ne izvaja dovolj tistih nalog, ki so dolgoročno ključne za preživetje. S poskusi na miših so pokazali, da se pod kroničnim stresom med drugim zmanjša sposobnost rasti nevronov v možganih, kar posledično pomeni slabši spomin. Prav tako se ljudem in opicam pod stresom začne nabirati maščevje na trebuhu, kar je bolj nevarno, kot če se nabira na drugih delih telesa, pokazali pa so tudi, da imajo opise pod stresom zožene arterije.

Vpliv stresa v otroštvu na kasnejše zdravje

Med drugo svetovno vojno so 70.000 finskih otrok začasno evakuirali v krušne družine na Švedskem in Danskem. Otroci, ki so ostali na Finskem, so bili podvrženi vsem grozotam vojne, vendar njihov stres ni bil stalen. Nasprotno pa so bili otroci, ki so jih zelo mlade ločili od družin, dolgo časa pod neprestanim stresom, kar je imelo zanje trajne posledice. V raziskavi, objavljeni leta 2009, so Finci ugotovili, da je med danes odraslimi osebami, ki so bile kot otroci evakuirane med letoma 1939 in 1944, približno dvakrat več smrti zaradi kardiovaskularnih bolezni kot med njihovimi rojaki, ki so ostali doma. Čeprav je od konca vojne minilo že več kot pol stoletja, je skupina, ki je bila v otroštvu pod kroničnim stresom, tudi bistveno bolj podvržena visokemu krvnemu tlaku, diabetesu tipa dve in klinični depresiji.

Danes vemo, da se stopnja tolerance na stres vzpostavi preko vpliva okolja v zgodnji mladosti. V raziskavi na podganah so ugotovili, da je nagnjenje k višji ravni kortizola v krvi pridobljeno pod vplivom okolja takoj po rojstvu. Mladiči podgan, ki so bile prvi teden življenja do svojih potomcev bolj skrbne in so jih bolj pogosto lizale, so imeli kasneje nižjo koncentracijo kortizola pri enakih zunanjih okoliščinah kot mladiči podgan, ki se za svoje potomstvo niso pretirano menile. Povedano preprosteje je bilo mladiče, ki v prvih tednih niso bili deležni dovolj velikega občutka varnosti, kasneje hitreje strah, saj je bil prag njihovega stresnega odziva nižji kot pri podganah z "lepšim otroštvom".

Če imajo živali ali ljudje smolo, da se rodijo v kriznih časih, ki so jih včasih predstavljale denimo suše in podobne naravne nevšečnosti, pri ljudeh pa predvsem vojne, bodo hitreje odreagirali na nevarnosti, kot bi v primeru mirnega in varnega otroštva. Naravi gre seveda predvsem za preživetje vrste in zato je pomembno, da so živali v obdobju nevarnosti v povprečju bolj boječe in pazljive. Seveda pa v obdobju miru in blagostanja to ni potrebno oziroma je celo škodljivo.

V sušnem obdobju so se morali naši davni predniki zelo potruditi, da so našli dovolj hrane za preživetje. Vse, kar jim je uspelo nabrati in uloviti, so morali skrbno izrabiti, saj je bilo do zadostne količine kalorij težko priti. Pri tem so bili fizično zelo aktivni, kar je pomenilo, da so zaradi potenja izgubili veliko soli, ki jo je bilo težko nadomestiti.

Danes okoliščine kroničnega stresa nikakor niso podobne razmeram, kakršnim se je moralo telo v naravi prilagoditi, ko je bilo pod stresom denimo zaradi dolgotrajne suše. Pri iskanju hrane nam ni treba več tekati po gozdovih in travnikih, prav tako nimamo težav s premalo kalorično hrano in pomanjkanjem soli. Telesni mehanizmi, ki jih sproži stres, so bili v naravnem okolju ključnega pomena za preživetje biološke vrste, v današnjih razmerah pa so eden izmed najpomembnejših vzrokov za zdravstvene težave ljudi.

Nagrajevanje zavira inovativnost?!

Raziskovale Harry Harlow je sredi prejšnjega stoletja na University of Wisconsin prišel do pomembnega spoznanja, ki odkriva naravo motivacije. Kot poskus je pripravil tale set-up: Opicam je razdelil mehanske igrače, ki jih je bilo potrebno nekako sestaviti. Opice, ki za svoje delo niso bile nagrajene s sladkarijami, so pri tem postajale vedno uspešnejše, hitrejše in spretnejše. Nasprotno pa je veljalo za opice, ki so bile nagrajene s sladkarijami. Torej je nenagrajene opice gnala neka druga, močnejša oblika motivacije, ki ni izvirala iz bioloških in družbenih potreb, torej niso delovale po principu korenčke in palice. Žal pa Harry ni nadaljeval z raziskovanjem te oblike motivacije. Nato so kasneje opravili drugi poskus, tokrat s študenti. Študentje so tri dni zapored reševali nalogo sestavljanje kocke iz manjših koščkov. Drug za drugim so vstopali v sobo in nalogo reševali pod vodstvom mentorja, nakar se je po določenem času ta mentor opravičil in za natanko osem minut zapustil sobo. Dejansko je teh osem minut skrbno opazoval študente iz sosednje sobe in ugotovil, da so se v povprečju še štiri minute ukvarjali z nalogo, nato pa so jih premamile revije na mizi. Naslednji dan je polovici študentov obljubil denarno nagrado za pravilno rešeno nalogo, drugi kontrolni polovici pa nagrade ni omenjal. Izkazalo se je, da je prva skupina v času osmih minut, ko mentorja ni bilo v sobi, več časa posvetila reševanju naloge. Tretji dan pa je prvi skupini rekel, da je žal zmanjkalo denarja in da nagrade ne bo, drugi skupini pa zopet ni omenjal denarja. In prav zadnji dan se je med skupinama pokazala največja razlika. Prvi skupini je motivacija močno padla, drugi skupini pa se je celo za malenkost povečala. Ponujena nagrada torej le kratkotrajno poveča motiviranost, njen učinek hitro slabi, dolgoročno pa celo zniža motiviranost, če te nagrade več ni.

Ločimo namreč dve vrsti motivacije. Prva je skrb za preživetje oziroma zadostitev osnovnih potreb, kot sta hrana in pijača. To je t.i. motivacija 1.0. Druga pa je tista, ki je pogojena z nagradami in kaznijo, to je motivacija 2.0. Motivacija 2.0. žal ni prava oblika motivacije za spodbujanje inovativnosti. Danes namreč ločimo algoritmične oblike dela, torej delo, ki je rutinsko in od nas ne zahteva inovativnosti. Druga oblika dela pa je hevristično delo, ki zahteva presežek nad rutino. Motivacija 2.0. povečuje produktivnost pri algoritmični obliki dela, na hevrističen tip dela pa nima tega učinka. Tretja oblika motivacije pa je motivacija 3.0., katere gonilna sila je naša želja po raziskovanju, iskanju novega in učenju. Ta tretja oblika motivacije je izredno občutljiva, pomembno je, da ljudje niso obremenjeni z zadovoljevanjem svojih bolj temeljnih potreb. Motivacija 3.0. izvira iz notranje želje posameznika. Strah pred kaznijo in veselje nad potencialno nagrado, kar je bistveno za motivacijo 2.0.,učinkujeta na naše možgane tako, da omejita našo pozornost na to, kar je koristno. Žal pa motivacija 2.0. zavira inovativnost, ker pritisk obljubljene nagrade in kazni utiša šibke porajajoče se nove povezave, ki so bistvo inovativnosti.

Temporalni artritis

"Highlight" še zadnjega seminarja v tem letniku, tokrat na temo temporalnega artritisa. Upam, da bo v drugi polovici junija blog zapoljnjen z bolj adrenalinskimi članki in predvsem z več foto materiala. Temporalni artritis je torej vnetna bolezen velikih in srednje velikih arterij glave. Gre za obliko vaskulitisa.Termin vaskulitis se nanaša na heterogeno skupino nepravilnosti, glavna karakteristika pa je inflamatorna destrukcija krvnih žil.Temporalni artritis je termin, ki ga uporabljamo takrat, ko tovrstno vnetje prizadane temporalno arterijo. Bolezen pogosteje pizadene ženske, in sicer v razmerju 3.1.Povprečna starost pričetka bolezni je nekje pri starosti 70 let, redka pa je pri mlajših od petdeset let. Simptomi so: vročina, glavobol, občutljivost lobanje, bolečina v čeljusti pri žvečenju, bolečina v jeziku pri žvečenju in nekroza, zamegljen vid, akutna slepota, dvojni vid, tinitus oziroma zvenjenje v ušesu. Vnetje namreč lahko prizadane tudi arterijsko oskrbo očesa, v 76% primerov je vpletena a. ophtalmica, kar povzroči anteriorno ishemično optično nevropatijo. Gre za stanje izgube vida zaradi poškodbe optičnega živca.Lahko pride tudi do izgube vida v obeh očesih in to je nujno medicinsko stanje.

Laboratorijski testi, ki se lahko opravijo, so raven sedimentacije eritrocitov, to je namreč marker vnetja. In sicer takrat raven sedimentacije eritrocitov naraste nad 60 mm/uro, normalna vrednost je od 10-40 mm/uro. Ampak rezultati tega laboratorijskega testa so lako normalni v 20% primerov. Drugi test je test odkrivanja C reaktivnega proteina, ki je prav tako marker vnetja. Prav tako je lahko povišana raven krvnih ploščic. Sicer pa nam tudi tipanje glave razkrije šibak pulz v temporalni arteriji, pogosto čutimo tudi slaboten pulz po telesu.Zlati standard za diagnozo temporalnega artritisa je biopsija. Gre za odstranitev majhnega predela žile in nato sledi mikroskopski pregled, kjer iščemo vnetne celice, ki so infiltrirale tkivo. Ker je pomembno, da z biopsijo zajamemo prizadeti del žile, moramo zajeti vsaj 1,5-3 cm tkiva, v tem primeru so rezultati 85-90% zanesljivi. Negativni rezultat biopsije torej ne pomeni nujno tudi dejansko negativne diagnoze.Lahko opravimo tudi ultrazvočno preiskavo.

Vzroki te bolezni niso povsem razjasnjeni. Najpogosteje je to polymylagia rheumatica, ki je prav tako povezana z motnjami v preskrbi s krvjo. Gre za stanje , ki povzroča bolečine v ramenih in bokih.

Sicer pa dovolj o tej temi, nekako me ni navdušila :).

Endokrina funkcija nadledvične žleze

Najprej na kratko o zgradbi nadledvične žleze. Sestoji iz skorje (korteks) in sredice (medulla).Skorja je sestavljena iz treh con, in sicer zona glomerulosa, zona fasciculata in zona reticularis. Glomerulozna cona proizvaja glavni mineralokortikoid (retencija oziroma zadrževanje vode in soli) aldosteron, fascikulatna in retikularna cona pa proizvajata glavni glukokortikoid (zviševanje ravni glukoze v krvi) kortizol. Sredica ali medulla vsebuje kromafinske celice, kjer nastajata in se shranjujeta noradrenalin in adrenalin (noradrenalin je sintezni prekurzor adrenalina. Zgradbo prikazuje slika.

Steroidne hormone (nastajajo iz holesterola), v splošnem razdelimo na mineralokortikoide, glukokortikoide in spolne steroide.Kortizol je glavni glukokortikoid, ki zvišuje raven glukoze v sistemski cirkulaciji. Da lahko nadaljujemo diskusijo, je potrebno ponati biosintetske poti steroidov, kar prikazuje zgornja slika. Osnova za sintezo vseh steroidnih hormonov je holesterol. Nadledvična žleza ima dva vira holesterola, in sicer ga lahko direktno sintetizira iz acetil-koencima A ali pa ga privzema iz cirkulacije v preko LDL receptorjev, torej privzema LDL lipoprotein, ki vsebujejo med drugim tudi holesterol. Slednji način je pomembnejši. Sintezna pot kortizola (in tudi aldosterona) se prične v mitohondrijih adrenalnih celic, torej celic nadledvične žleze. Encim 20,22 dezmolaza najprej iz holesterola sintetizira prekurzor vseh steroidnih hormonov, to je pregnenolon. In to je tudi omejujoči korak v sintezi vseh steroidnih hormonov.Po zgornji shemi nato sledi horizontalna pretvorba z encimi 3beta hidriksisteroidna dehidrogenaza, 21 alfa hidroksilaza, 11 beta hidroksilaza v kortikosteron in nato vertikalna pretvorba s pomočjo 17 alfa hidroksilaze v kortizol. Seveda je že v samem začetku možna pretvorba pregnenolona s 17 alfa hidroksilazo v hidroksipregnenolone in nato po horizontalni encimski poti do kortizola. 17 alfa hidroksilaza ni prisotna v glomerulozni coni, torej tam ne more potekati sinteza kortizola. Fascikulatna in retikularna cona pa nasprotno lahko sintetizirata tudi nadaljnje sintetske produkte, to so androgeni. S pomočjo encima 17,20 dezmolaza nastaneta dihidroepiandrosterone in androstenedion, ter končni produkt testosteron. Torej, kortizol se nato sprosti iz nadledvične žleze in se v plazmi veže kortikosteroidni vezavni globulin, nekaj pa se ga transportira tudi vezanega na albumin. Ko kortizol prispe do tarčnega tkiva, vstopi v celico, se veže na glukokortikoidni receptor in se nato skupaj z receptorjem pomakne v jedro celice, kjer nato poteče modifikacija izražanja genov. V jetrih pospeši glukoneogenezo, v mišicah povzroči razgradnjo proteinov, aminokisline so nato dostopne hepatocitom za glukoneogenezo, v maščobnem tkivu mobilizira maščobne kisline. Kortizol poveča število krožečih nevtrofilcev v obtoku, a zmanjša celokupno število limfocitov v krvi, zaradi retikuloendotelijske "zaplembe".Zmanjšajo tudi možnost osteoblastov za sintezo nove kosti in imajo torej zaviralni vpliv na rast.

Kako poteka nadzor izločanja kortizola? Različni faktorji vplivajo na paraventrikularno jedro hipotalamusa, da torej to začne izločati kortikotropin-sproščujoči hormon, in sicer stres (emocionalni, fizični, biokemični) in tudi dnevno-nočni ritem. Ta hormon se nato veže na receptor na adenohipofizi, in stimulira nastanek in sekrecijo kortikotropina (adrenokortitropni hormon). Vazopresin ki ga proizvaja hipotalamus, ima po vezavi na receptorje na adenohipofizi prav tako učinek, na povečano izločanje adrenokortikotropnega hormona. Adrenokortikotropni hormon, ki torej nastane v adenohipofizi je posledica posttranslacijske modifikacije proopiomelanokortina, mimogrede.

Nato adrenokortikotropni hormon doeseže nadledvično žlezo, kjer se na vseh treh conah korteksa nahajaja melanokortinski 2-receptor. Torej, samo v zoni fasciculati in zoni retikularis se nahaja encim 17 alfa hidroksilaza, torej samo tam lahko poteče sinteza kortizola. In sicer adrenokortikotropni hormon poveča aktivnost HMG CoA reduktaze, ki je encim v sintezi holesterola, hkrati poveča tudi privzem holesterola z rekruitacijo LDL receptorjev in končno poveča tudi aktivnost encima 20, 22 dezmolaze.

Ko je kortizol rnkrat v obtoku je to negativni feedback za hipotalamus in hpofizo, da prenehata z izločanjem sproščujočih oziroma stimulirajočih hormonov. V hipofizi se kortizol veže na jedrni receptor in prepreči sintezo receptorjev za hipotalamični kortikotropin sproščujoči hormon, hkrati pa zavira sintezo adrenokortikotropnega hormona oziroma kortikotropina. kortizol ima tudi negativni feedback na hipotalamus,kjer zavre sintezo kortikotropin sproščujočega hormona. Kot že omenjeno ima na izločanje adrenokortikotropnega hormona vpliv tudi cirkadiadni ritemm torej dnevno nočni ritem. In sicer suprahiazmatično jedro v hipotalamusu zaznava dnevno nočne spremembe in v skaldu s tem izloča svoj kortikotropin sproščujoči hormon. Največja raven njegovega izločanja je zjutraj in nato preko dneva pade.

Naslednji produkt nadledvične žleze je aldosteron. Glede na zgornjo skico sintezne poti, lahko predvidimo horizontalne in vertikalne sintetske poti, skratka encim aldosteron sintaza se nahaja samo v zoni glomerulosi, torej samo tam poteka sinteza aldosterona. Kaj je stimul za sintezo aldosterona? Seveda najprej pomislimo na adrenokortikotropni hormon, a ima v tem primeru le manjši stimulatorni vpliv. Večji vpliv imata plazemska koncentracija kalijevih ionov in prisotnost angiotenzina II. Slednja dva stimulusa sta močnejša. Ko je aldosteron enkrat v obtoku se v distalnih tubularnih epitelijskih celicah veže na dva receptorja. In sicer glukokortikoidni in mineralokortikoidni receptor, seveda ima dosti večjo afiniteto za mineralokortikoidni receptor. A zanimivo je,da je ima isto afiniteto za mineralokortikoidni receptor tudi kortizol.Kako torej preprečiti,da bi visoke ravni kortizola v krvi imele mineralokortikoidni efekt. Preprosto, v teh ledvičnih celicah se nahaja 11-hidroksisteroidna dehidrogenaza, ki kortizol pretvori v neaktiven kortizon. Skratka, aldosteron poveča nastajanja Na/K črpalk v teh tubularnih celicah, hkrati tudi poveča ekspresijo natrijevih apikalnih kanalčkov in Na/K/Cl kotransporterjev, torej poveča reabsorbcijo natrijevih ionov, hkrati sekrecijo kalijevih ionov.Z reabsorbcijo natrija temu pasivno sledi tudi voda, torej se poveča plazemski volumen.

Vrnimo se korak nazaj. Stimulus za izločanje aldosterona je tudi angotenzin II. Vzročni odnos? Pomebno je poznati jukstaglomerulni aparat v distalnem ledvičnem tubulu. In sicer sestoji iz jukstaglomerulnih celic, ki so pravzaprav del aferentne arteriole, in iz celic macule dense, ki so del distalnega tubula. Pomembne so jikstaglomerulne celice, kajti te izločajo renin. Kaj stimulira izločanje renina? Prvi stimulus je posredoban preko baroreceptorskega refleksa. Ko baroreceptorji zaznajo znižan krvi tlak, preko simpatikusa stimulirajo izločanje renina v teh celicah. Drugo kot drugo pa tudi same jukstaglomerulne celice v aferentni arterioli zaznajo znižan krvni tlak, zaradi šibkejšega raztega stene žile. Torej jukstaglomerulne ccelice izločijo renin. Renin vpliva na pretvorbo angiotenzinogena v angitenzin 1, ta pa se nato pretvori v angitenzin 2, ki vpliva na izločanje aldosterona in povzroči vse prej omenjene učinke, hkrati pa je tudi sam močan vazokonstriktor.

Naslednji stimulus za izločanje aldosterona so tudi visoke koncentracije kalievih ionov, kajti aldosteron preko delovanj Na/K črpalke poveča ekskrecijo kalija iz telesa.

Nadledvična sredica pa kot že omenjeno vsebuje kromafine celice, ki so pravzaprav modificirani postganglijski nevroni simpatičnega živčnega sistema. Preganglijski nevroni pa so splanhični simpatikusa, ki izločajo acetilholin. Acetilholin depolarizira kromafine celice, to odpe napetostno odvisne kalcijeve kanalčke, kalcijevi ioni pa povzročijo eksocitozo veziklov z adrenalinom. Sinteza adrenalina adrenokortikotropina na melanokortinski 2- receptor na nadledvični žlezi, hkrati pa sintezo stimulira prehos kortizola preko sredice, namreč preko portalnega pretoka. Sproščanje pa nato stimulirajo splanhični preganglijski nevroni po zgornjem mehanizmu. Adrenalin se nato veže na alfa in beta adrenergične receptorje v različnih tkivih po telesu in sproži vrsto učinkov, v stresni situaciji je na primer pomembna vezava na beta adrenergične receptorje v jetrih, kje je posledica glikogenoliza, kar poviša raven glukoze v krvi.

Toliko o adrenalni fiziologiji. :)

Endokrina regulacija rasti

Tokrat fiziološko poglavje, ki zadeva endokrino kontroliranje rasti. Preden se posvetim temi,najprej opredlitev razlike med dvema pomembnima pojmoma, in sicer hiperplazija in hipertrofija. Prvi pojem označuje povečanje števila celic, drugi pa povečanje velikosti že obstoječih celic.

Hormon, povezan z rastjo, se imenuje rastni hormon ali somatotropin.Sintetizirajo ga somatotropne celice anterione hipofize. In sicer te celice sintetizirajo dva tipa rastnega hormona, prvega z atomsko maso 22 kDa, ki je pogostejši, in drugega z atomsko maso 20nkDa. Ta prehormona vstopita v endoplazemski retikulum, kjer poteče modifikacija v smislu izrezovanja amonokislin, nato pa kot prohormona vstopita v Golgijev aparat, od koder se sprostita kot končni rastni hormon. Nekateri drugi hormoni dosegajo izredno homologijo z rastnim hormonom, naj omenim placentalno različico rastnega hormona, humani horionski somatomamotropin 1 in 2 ter prolaktin.

Kako poteka časovna premica izločanja rastnega hormona? Višek izločanja rastnega hormona je v pvih nekaj urah spanja. Pomembno je poudariti, da izločanje ne zavisi od dnevno-nočnega menjavanja svetlobe in teme, ampak zavisi zgolj od ritma spanja in budnosti.

V nadaljevanju nekaj o hierarhičnem nadzoru izločanja rastnega hormona. Prvi faktor, ki inducira izločanje rastnega hormona je somatotropin sproščujoči hormon iz hipotalamusa.Nevrosekretorne celice iz arkuatnega jedra v hipotalamusu sproščajo somatotropin sproščujoči hormon iz 43 aminokislin, ki nato vstopi v hipotalamično-hipofizialni portalni krvni obtok in nato ta hormon vpliva na somatotropne celice v anteriorni hipofizi po naslednjem principu. Veže se na G-proteinski receptor na somatotrpni celični membrani in tako stimulira membransko vezano adenilat ciklazo, ki sproži sintezo aAMP, ki aktivira poteinsko kinazo A, ki povzroči odprtje kalcijevih kanalčkov in vstop kalcijevih ionov v celico, kar vodi v eksocitozo veziklov z rastnim hormonom. Poleg tega se z genetsko modifikacijo istočasno pospeši nastajanje rastnega hormona. V spodnji shemi je somatotropin sproščujoči hormon označen z GHRH. Nasprotno pa imamo na drugi strani inhibitorni učinek somatostatina iz hipotalamusa, in sicer tokrat iz periventrikulane regije hipotalamusa. Ko somatostatin doseže somatotropno celico se veže na svoj receptor, ki je v bistvu pav tako G-protein, tokrat pa somatostatin s svojo vezavo povzroči inhibicijo adenilat ciklaze, torej ni vstopa kalcijevih ionov v celico in ni vseh prej naštetih učinkov. Somatostatin ima toej na spodji shemi oznako -, kar pomeni inhibitorni efekt.

Zgodbo nadaljujemo po tem, ko se rastni hormon sprosti iz anteriorne hipofize v cirkulacijo. Rastni hormon vpliva na tarčno tkivo, od koder se nato sprosti insulinu podoben rastni faktor - IGF (Inslin Like Growth Factor), in sicer obstajata dve različi, IGF 1 in IGF 2. Predvsem IGF 1 je pomemben, saj na njegovo koncentracijo izredno vpliva RS (rastni hormon), veliko bolj kakor na koncentracijo IGF 2. IGF 1 ima direkten in indirekten efekt na inhibicijo izločanja rastnega hormona iz hipofize. Direktno učinkuje na anteriorno hipofizo, in sicer na somatotropne celice, ampak ne po istem mehanizmu kakor somatostatin, vejretno deluje preko receptorja, ki je sklopljen s tirozinsko kinazo. Indiektni inhibitorni feedback pa je dosežen nekoliko višje na hierarhični lestvici, in sicer z inhibicijo izločanja somatotropin sproščujočega hormona iz hipotalamusa, hkrati pa poveča izločanje somatostatina iz periventrikularnega območja hipotalamusa.

Zgodbo nadaljujmo v teesni sirkulaciji, ko je rastni hormon že v obtoku in se nato veže na tarčne celice, preko receptorja, ki je sklopljen s tirozinsko kinazo. Sledijo takojšnji oziroma akutni učinki RS na organizem. In sicer stimulira razgradnjo maščob (lipolizo) v maščobnem tkivu, inhibira privzem glukoze v mišice in pospeši glukoneogenezo v hepatocitih. Ti efekti so v bistvu nasprotni učinkom inzulina, zatorej RS antiinzulinski oziroma diabetoogenični učinek. Dolgoročni efekti izločanja RS pa so posredovani preko IGF 1, ki ga alternativno imenujemo tudi somatomedin. Veliko večino IGF 1 producirajo hepatociti v jetrih. IGF 1 se veže na plazemske beljakovine in vpliva na razvoj mišično-skeletnega sistema.

To je bil kratek vpogled v endokrino regulacijo rasti. Seveda k rasti prisspevajo še drugi hormoni, to so ščitnični hormon, spolni hormoni in inzulin. Glukokortikoidi iz nadledviče skorje pa imajo inhibitorni učinek na rast.

Fenobarbiton

Da ne bo farmakologija postavljena v senco fiziologije, čeprav je fiziologija osnova za razumevanje farmakologije, tokrat nekaj o mehanizmih delovanja fenobarbitona.

Fenobarbiton je sedativ, ki ga uporabljamo za zdravljenje nespečnosti in epilepsije.Do leta 1912 so kot glavno antiepileptično zdravilo uporabljali natrijev bromid, tega leta pa je zdravnik Alfred Hauptmann predpisal to zdravilo epileptiku izključno za pomiritev in tako odrkril njegov antiokonvulzivni učinek. Bromid, ki so ga uporabljali do takrat, je imel veliko stranskih učinkov. V letih, ki so sledila, so nacisti pričeli uporabljati fenobarbiton kot ubijalsko orožje za ubijanje otrok, rojenih z nepravilnostmi, in odraslih z različnimi deformacijami. Danes je fenobarbiton dostopen v obliki kapsul, tablet in sirupa, ampak se njegova uporaba v razvitih državah opušča, ker ima močan sedativni učinek. Zdravilo je poceni in s širokim spektrom antikolvuzivnega delovanja, zato se precej uporablja v razvijajjočih državah.

Epilepsija:
Glede na to, da je fenobarbiton antiepileptik, najprej nekaj na kratko o epilepsiji. Epilepsija (gr. epilepsis-napad) je bolezen, pri kateri zaradi nepravilnega delovanja prenašalcev pride do neskladja zaviralnih in spodbujevalnih vplivov.Pri otroku je šibkejša zaviralna stran, zato so napadi toliko pogostejši. Epileptični napad je reakcija na nenormalno razelekrtritev v možganih Imenuje se tudi božjastni napad. Kaj natančno se zgodi med napadom, je odvisno od tega, kateri del možganov prizadene razelektritev. Do razelektritve lahko pride v zelo majhnem predelu možganov, takrat človek občuti le čuden vonj ali okus. Razelektritev pa lahko prizadene tudi mnogo večje predele, takrat povzroči konvulzije-mišične trzaje in spazme po vsem telesu. Bolnik ima lahko tudi kratke napade spremenjene zavesti. . Poznamo dve osnovni skupini napadov:

generalizirane (s popolno motnjo zavesti) in
parcialne (brez motnje ali z delno motnjo zavesti)

Epilepsija lahko nastane kot posledica okvare možganskega tkiva zaradi nepravilnega razvoja možganov ali zaradi vnetij možganovine, poškodbe možganovine (ob porodu, v prometni nesreči), možganske kapi, zastrupitve oziroma čezmernega pitja alkohola ali jemanja drog (ali obojega hkrati), tumorjev. Epilepsijo lahko sprožijo tudi dolgotrajno preprečevanje spanja, hipoglikemija, daljši ali močnejši telesni napor, nezadostna preskrba možganov s kisikom. Za nastanek epilepsije naj bi bila pomembna tudi dednost.

Farmakodinamična skupina:
Spada med barbiturateJe najširše uporabljen antikonvulziv (zdravila proti krčem) in tudi najstarejši še vedno dostopen. Njegovo delovanje je dolgotrajno. Je neselektivni depresor centralnega živčnega sistema in antiepileptik z antikonvulzivnim učinkom. Povzroča tudi zaspanost, sedacijo in hipnozo, zmanjšuje nemir, nervoznost. Zaradi zaviranja motorične aktivnosti lahko nastopi tudi respiratorna ali kardiovaskularna odpoved.

Anksiolitična in hipnotična zdravila delimo v pet tipov:
- benzodiazepini
- antagonisti serotoninskih (5-HT1A) receptorjev
- barbiturati
- antagonisti beta-adrenergičnih receptorjev
- drugi

Mehanizem delovanja:
Osnovni mehanizem delovanja barbituratov je njihova afiniteta do GABAA receptorjev. Omenjeni receptor je od liganda odvisen ionski kanal sestavljen iz petih podenot, glavne so alfa, beta in gama, vse se pojavljajo v treh ali več izoformah.Sklepamo lahko, da je ogromno možnih kombinacij, a v odraslih možganih prevladujejo tri.In sicer alfa1beta2gama2, alfa2beta3gama2 in alfa3beta3gama2. Barbiturati se vežejo na alfa podenoto receptorja, ki ni vezavno mesto za nevrotransmiter GABA, prav tako to ni isto vezavno mesto kakor za benzodiazepine.GABA je glavni inhibitorni nevrotransmiter centralnega živčnega sistema, na receptorju povzroči odprtje kloridnih kanalčkov in hiperpolarizacijo postsinaptične celice. Torej, po vezavi barbiturat alosterično poveča afiniteto GABA receptorja za nevrotransmiter. Drugi učinek pa je blokada AMPA receptorjev, t.j. podtip glutamatnih receptorjev. Glutamat je glavni ekscitatorni nevrotransmiter v centralnem živčevju. Iz kombinacije teh dveh učinkov torej izvira depresorski efekt na živčevje. Razlika med barbiturati in benzodiazepini je v tem, da barbiturati producirajo njihov farmakološki efekt z daljšanjem odprtja kloridnih ionskih kanalčkov na receptorju, benzodiazepini pa povečajo frekvenco odpiranja kanalčkov, iz tega tudi izvira dejstvo, da so barbiturati nevrnejši v primeru predoziranja kakor pa benzodiazepini. Je induktor hepatičnih encimov. Z mnogimi zdravili deluje interaktivno, kar pomeni, da zmanjšuje njihovo koncentracijo, zato moramo ta zdravila dovajati v večjih količinah.Pa še slikca za lažjo predstavo GABA recptorja.

Neželeni učinki:
Razdražljivost in hiperaktivnost pri otrocih, depresija, sedacija, zmanjšana koncentracija.
(Fiziološki mehanizem, po katerem fenobarbiton deluje anksiolitično na otroke in sedativno na odrasle, ni raziskan)

Terapevtski učinki :
Antikonvulzivni učinek, sedacija, pomiritev.

Kako deluje naš spomin?

Eric Kandel je ameriški psihiater in raziskovalec, dobitnik Nobelove nagrade za medicino leta 2000. Po rodu Avstrijec, ki je v otroštvu skupaj s starši zaradi nacističnega pregona moral zbežati v Ameriko, tu pa so starši znova odprli svojo trgovino, Eric pa se je navdušil nad psihiatrijo in se iz študija zgodovine prepisal na študij medicine.

In kaj je postalo glavno področje njegovega raziskovanja? Njegovo začetno navdušenje nad možgani in psihoanalizo je nekoliko usmeril njegov mentor, po nasvetu katerega se je nato usmeril na delovanje posamezne možganske celice in reučeval spomin na molekularni ravni. Človeški možgani imajo več sto milijard nevronov, na primer možgani morskega zajčka pa le dvajset tisoč. Torej je najprej pričel z preučevanjem nevronskih povezav pri morskih zajčkih. Opazoval je skupino njihovih nevronov in npr. ugotovil, da se sčasoma zajčki lahko naučijo, če jih zaporedoma dražimo z nekim dražljajem, da ta dražljaj ni nevaren in takrat se žival ne odziva več refleksno. Če pa je dražljaju nenadoma sledil še šibek elektrošok, se je žival priučila, da je dražljaj morda lahko nevaren in zopet vzpostavila refleksni odziv. Na takšnem mehanozmu je lahko opazoval molekularno osnovo pridobivanja spomina. Ugotovil je tudi, da tudi pri morskih zajčkih obstaja koncept dolgotrajnega in kratkotrajnega spomina. Potrebno je le ponavljati oziroma utrjevati neko veščino ali informacijo, da ta preide v dolgotrajni spomin. Ugotovil je tudi, da pride pri kratkotrajnem spominu le do funkcionalnih sprememb na sinapsah (nevronskih povezavah), pri dolgotrajni povezavah pa se vzpostavijo povsem nove sinapse. Torej se nam pri učenju fizično spreminjajo anatomske povezave med nevroni, ko se nekaj naučimo, se neka nova povezava vzpostavi in tako ostane zadeva zapisana v naših možganih.Če si poenostavljeno predstavljamo sinapso oziroma povezavo dveh živčnih celic kot mejni prehod med državama, tvorjenje kratkotrajnega spomina v tej analogiji pomeni, da država na obstoječi mejni prehod pošlje več policistov, s čimer doseže, da je pretok ljudi čez prehod hitrejši. Dolgotrajni spomin pa se tvori takrat, ko država odpre nove mejne prehode, s čimer spremeni samo strukturo meddržavnih cestnih povezav. Ključno vprašanje pri tem je, kako se ti mehanizmi pošiljanja policijskih okrepitev na mejne prehode in odpiranje povsem novih prehodov odvijajo na molekularni ravni v živi celici. Ugotovili so, da je tu pomemben mehanizem vklapljanja in izklapljanja določenih genov, torej so kratkotrajne oziroma dolgotrajne povezave odvisne od tega, kateri proteini se v celici sintetizirajo. Kandel je pokazal, da se morajo pri tvorbi dolgotrajnega spomina aktivirati tudi nekateri geni v celičnem jedru, ki sprožijo tvorjenje proteinov, s pomočjo katerih celica ustvarja nove sinapse. Ko se neki dražljaj ponavlja, to povzroči, da mora biti, vsaj v naši analogiji, okrepljeno število policistov dlje časa na mejah. To v državni upravi oziroma celičnem jedru zaznajo in zato pošljejo na mejo gradbince (encime), ki zgradijo nove mejne prehode (sinapse).Proces izgradnje novih sinaps je seveda selektiven, saj ne bi bilo smotrno, da bi se tudi dolgotrajno shranjevali vsi kratkotrajni spomini. Kandel omenja primer boksarja, ki sredi borbe zaradi udarca v glavo izgubi zavest. Kasneje v slačilnici se zelo verjetno ne bo mogel spomniti, kaj se je dogajalo v ringu, čeprav je njegov spomin do udarca vse normalno beležil. Ker se zaradi izgube zavesti iz kratkotrajnih spominov niso uspeli tvoriti dolgotrajni spomini, si boksar poteka borbe nikoli več ne bo mogel priklicati v spomin. Ti spomini so zanj izgubljeni. Nasprotno pa lahko intenzivno emocionalno stanje, kot je denimo avtomobilska nesreča, povzroči neposredno tvorjenje dolgotrajnega spomina, kar pomeni, da se bo priča dogodka lahko zelo natančno in živo še dolgo spominjala podrobnosti, ki so se ji dogajale v takšnih izrednih trenutkih.

Toliko še o eni fascinantni lastnosti možganov! :)

Ko se telo upre izkoriščanju samega sebe - Izgorelost

Tokrat nekaj o tej tematiki, ki obravnava stanje psihofizične in čustvene izčrpanosti, ki nastane po več letih izčrpavanja organizma in s katero se soočajo predvsem na Vzhodu in v ZDA. Izgorel človek pride do stanja močnega upada energije, težko ohranja budnost, ne more se koncentrirati in izgublja miselni tok, pozablja, je anksiozen, neodločen, motijo ga že vsakdanji senzorni dražljaji. Preide v stanje, ko ni več sposoben opravljati vsakodnevnih opravil, kaj šele delati. Pade delovna učinkovitost in prav tako tudi volja do življenja. Narava tako s simptomi, ki se pojavijo, človeka spravi na pot sprememb, a za takšno okrevanje je potrebnega kar nekaj časa, vsaj dve leti ali več. Laično mnenje je, da izgorelost ljudi povzročajo zunanji dejavniki, kot so neustrezne delovne okoliščine ali pa pritiski zaposlitve in preobremenjenost doma. A veliko je odvisno tudi od človekove osebnosti, ki pogojuje izgorelost. Npr. človek, ki se pri delu ne zna ustaviti, se spočiti, reči, da je preutrujen, in si vzeti prosto. Zato izgorelost doleti ponavadi najbolj zagnane, uspešne, pridne in delovne, ki sebe vrednotijo glede na dosežke in svoje delo. Prav tako menijo, da jih okolica ceni le zaradi njihovega dela. Za izgorelost so najbolj dovzetni tisti, ki so bili že kot majhni vzgojeni s pogojno ljubeznijo, torej so pohvale, pozornost in ljubezen dobivali predvsem takrat, ko so zadovoljevali potrebe drugih, premagali, delali, bili uspešni v šoli, ne pa, kadar so zadovoljevali lastne potrebe, se igrali in uživali. To je napačen pristop k vzgoji otroka, kajti tako mu damo vedeti, da je nekaj vreden le takrat, ko dela, ko je produktiven, pomaga drugim, sicer pa ne.

Izgorevanje do izgorelosti oziroma adrenalnega zloma lahko traja zelo dolgo. Poteka v več stopnjah. Raziskovalka adrenalne izgorelosti, psihologinja A. Pšeničny, navaja naslednje stopnje izgorevanja, vse do adrenalnega zloma.

• Začne se z utrujenostjo, fizićno, psihično in kognitivno.
• Utrujenost se kopiči in pride do preutrujenosti. Človek se ponavadi odloči za počitek, a tisti, ki se ceni in spoštuje le glede na svoje delo in dosežke, bo te znake spregledal. Zaradi preutrujenosti njegova delovna učinkovitost pade, a v težnji po izpolnjevanju delovnih ciljev se že bolj zažene pri delu in to vodi do naslednje stopnje.
• Za izčrpanost je značilen občutek kronične utrujenosti, ki ga oseba skrajn o zanika in je ob tem skrajno storilnostno usmerjena-deloholize. Izčrpanost lahko traja tudi do dvajset let in oseba lahko živi precej nekakovostno življenje.
• Izčrpanost vodi v očutek ujetosti v načinu življenja, dela in odnosov. Težave se stopnjujejo do občutkov krivde, ker ne naredi dovolj, in slabšanja samopodobe. Občutek ujetosti lahko traja eno do dve leti.
• Adrenalni zlom je zadnja faza, ki se kaže kot skoraj popolna izguba energije, kot velik psihofizični in nevrološki zlom. Oseba lahko prespi večji del dneva, težko ohranja budnost , nima koncentracije, kratkoročni spomin je izredno omejen. Lahko se izrazi v obliki hudih anksioznih in depresivnih simptomov, ali pa celo s kapjo ali infarktom.

K uspešnemu okrevanju vodi močna sprememba življenjskega sloga ter poiskanje terapevtske ali zdravniške pomoči. Pravzaprav je izgorelost nekako odskočna deska k veliki pozitivni spremembi v življenju, če se človek ni uspel ustaviti in posikati boljše poti prej. Ni vse črno, kar se zdi črno, in ni vse belo, kar se zdi belo. Kar se zdi najslabše, je včasih tudi največje darilo.

Testiranje občutljivosti bakterij za protimikrobna zdravila

Občutljivost bakterijh za protimikrobna zdravila lahko preverimo na dva načina, in sicer na osnovi fenotipičnih lastnosti (antibiogram) ali pa v zadnjem času tudi na podlagi določanja nukleotidnega zaporedja, ki posreduje odpornost proti določenim antibiotikom. Antibiogram je torej metoda, s katero določamo občitljivost bakterij na antibiotike. In sicer testiranje opredeljujejo različni mednarodni in državni standardi. V Sloveniji povzemamo standarde CLSI ( Slinical and Laboratory Standards Institute ZDA). Ločimo disk-difuzijski antibiogram, dilucijski antibiogram in antibiogram na osnovi difuzijskega gradienta. Najpreporstejši je disk difuzijski antibiogram, kjer v čisto bakterijsko kulturo v petrijevki (konfluentna rast) vstavimo diske, prepojene z antibiotiki, ki nato difundirajo v okolico. Cona, v kateri zaradi difuzije antibiotika ni baketrijske rasti, se imenuje cona inhibicije. Seveda je pri tej metodi potrebno standarizirati določene parametre. Ti so:

• pH gojišča



• Sestava gojišča ( NaCl izboljša občutljivost za detekcijo odpornosti proti meticilinu pri S aureusu)



• Obstojnost zdravila na različnih temperaturah



• Velikost inokuluma



• Čas inkubacije



• Merabolna aktivnost mikroorganizma

Dilucijski antibiogram je kvantitativna metoda. Z dilucijskim antibiogramom določamo MIK (minimalna inhibitorna koncentracija, ki ustavi razmnoževanje bakterij) in MBK ( minimalna baktericidna koncentracija, najbižja koncetnracija antibiotika, ki vse bakterije uniči). Kako določimo MIK in MBK. MIK določimo tako, da si pripravimo razdredčnine rastočih koncentracij antibiotika v bujonih in nato v vse dodamo enako količino inokuluma ter nato zadevo inkubiramo. MIK je koncentracija antibiotika v prvi epruveti, kjer ni vidne rasti. MBK pa določimo tako, da iz vsake epruvete, kjer ni zrastla nobena kultura, zasejemo vzorec na gojišče. Tisto gojišče, kjer ne zraste nobena kultura, nam nakazuje na bujon z MBK.

Antibiogram na osnovi difuzijskega gradienta pa je metoda, ki temelji na traku, na katerem so impregnirane rastoče koncentracije antibiotikov Nato ga položimo na trdno gojišče in inkubiramo. Po inkubaciji pa preverimo, kje elipsa seka ta impregnirani trak in to je MIK.

Kužnine primarno sterilnih tekočin

V nadaljevanju nekaj medicinskih laboratorijskih smernic pri odvzemu določenih kužnin, ki jih je nato potrebno poslati na potrebne preiskave. Najprimernejša embalaža za odvzem kužnine je epruvetka - centrifugirka, sterilna posodica ali transportno gojišče, kadar transport traja več kakor dve uri. Do transporta lahko kužnino hranimo pri sobni temperaturi. V nadaljevanju tri najpogosteje pošiljane kužnine.

Najprej likvor. Kužnino odvzame zdravnik speciaist, in sicer 1-2 ml v centrifugirko.Če imamo na voljo več epruvetk, na preiskavo pošljemo tisto z najbolj motno vsebino. Kužnine ne dajemo v hladilnik, razen če želimo preiskave le na viruse. Zaradi urgentnosti poskrbimo za čim prejšnji transport v laboratorij. Naslednja pomembna kužnina je punktat. V laboratorij je seveda potrebno poslati čim večjo količino kužnine, da povečamo možnost osamitve povzročitelja.Kužnino odvzamemo s primerno iglo in jo nato hranimo v centrifugirko ali sterilno posodico, ki jo nato dobro zapremo. Lahko pa kužnino v laboratorij pošljemo kar v primerno zašćiteni brizgi. Seveda mora biti celoten postopek aseptičen. In na koncu še hemokultura. Po možnosti kri odvzamemo iz različnih perifernih žil, izogibamo se odvzemu krvi iz intravenskega ali intraarterijskega katetra. V vsako stekleničko vbrizgamo 5-10 ml krvi, stekleničke takoj prenesemo v termostat oziroma v aparat za hemokulture.

Diagnostika bakterijskih povzročiteljev bolezni urogenitalnega trakta

Okužba sečil rezultira v vnetem sečnem mehurju (cystitis),vnetju sečevoda in ledvic (nephritis in pyelonephrytis ).Najpogostejši povzročitelji omenjenih kliničnih stanj so naslednji mikroorganizmi : E. coli in druge enterobakterije, Enterococcus, Pseudomonas auerguinosa, S. aureu, S. saprohyticus in S. agalacticae ter nekateri drugi mikroorganizmi. Simptomi obolenja so hematuria (prisotnost krvi v urinu), disuria (pogosto odvajanje vode) in topa bolečina suprapubično, torej v spodnjem delu trrebuha, lahko se pojavi tudi povišana telesna temperatura. Za diagnostične namene napravimo urinokulturo po Sanfordu, gre za kvantitativno metodo, na podlagi katere se odločimo za antibiotično zdravljenje. Vzamemo srednji curek urina,in sicer vsaj 10 ml, nato pa pripravimo mešanico s fiziološko raztopino v razmerju 1:1000.Nato 0,1 ml končne raztopine prenesemo na gojišče in raz ažemo s hokejko ter inkubiramo. Preštejemo porasle kolonije in rezultat pomnožimo z deset na četrto potenco. Dobljeno število je število bakterij v vzorcu urina. Če preštejemo deset ali več kolonij, je to znak signifikantne bakteriurije. Odvzem urina za preiskave pri dojenčkih poteka s pomočjo urinske vrečke ali urinskega zbiralnika. Druge invazivne metode pa so še odvzem urina s pomočjo katetra, torej kateterizacija, in suprapubična punkcija. Ob vsakem odvzemu, tudi pri zdravem človeku, pa bi v urinokulturi našli komenzalno floro urinarnega trakta, kamor uvrščamo koagulaza negativne stafilokoke, alfa hemolitične streptokoke, po gramu pozitivne difteroidne bacile, Lactobacillus in Bacillus.

Komenzalna flora genitalnega trakta pa zajema E.coli, Enterococcus in Lactobacillus, koagulaza negativne stafilokoke, kvasovke in mnoge anaerobe. Mnogo je govora o povzročiteljih spolno prenosljivih okužb. Najbolj znani so naslednji: Clamydia trachomatis, Neisseriae gonorhoeae, Troponema pallidum, urogenitalne mikoplazme, Trichomonas vaginalis, med virusi pa irus herpes simpleksa ter človeški papiloma virusi. Specifičen je odvzem kužnin prei spolno prenosljivih boleznih, in sicer moramo pri sumu na kladmijsko okužbo odvzeti bris cerviksa ali urethre pri ženskah ter bris urethre pri moškem. Nato pa je najučinkoviteje vzorec poslati na PCR preiskavo. Pri sumu na gonorejo odvzamemo bris cerviksa pri ženskah in bris urethre pri moških. Pri sumu na virus herpes simpleksaobrišemo mehurčke, pri sumu na papiloma viruse pa odvzamemo delček bradavice.

Velja omeniti še nekatere dejavnike, ki zvišujejo tveganje za okužbe urinarnega trakta, in sicer so to sladkorna bolezen, obstrukcije, posegi zaradi zdravljenja, nosečnost in starost. Seveda pa ima urinarni trakt razvite obrambne mehanizme, kot so visoka osmolalarnost, visoka koncetnracija sečnine, pretok, nizek pH, intaktna sluznica ter normalno prisotna flora v tem predelu. Najpogostejši Tipični povzročitelji urinarnih okužb pri mlajših, spolno aktivnih ženskah so E.coli in S. saprophyticus, pri otrocih fantkih in bolnikih z ledvičnimi kamni pa Proteus mirablis,, pri starejših moških zlasti Enterococcus faecallis, pri bolnikih s sladkorno boleznijo pa Klebsiella spp., Candida spp. in S. agalacticae.

Imunologija ali krvava bitka proti virusom in bakterijam

Tokrat v vojaške vode...

Obrambo našega telesa, ko le tega napadejo virusi in bakterije, razdelimo na "vojake" naravne odpornosti in "specializirano pehoto" pridobljene odpornosti. Prvi namreč brez premisleka in z nepravim orožjem napadejo vsiljivca, drugi pa imajo med tem čas za pripravo obrambne strategije in pravega orožja. Prva bojna črta so nevtrofilci in makrofagi. Nevtrofilci pojedo"sovraga" in nato nadenj spustijo kemično orožje , in sicer vodikov peroksid, superoksidni anion in dušikov oksid.Naslednji pridejo na mesto makrofagi, ki prav tako požirajo vsiljivce. Celice, ki požirajo vsiljivce, imenujemo fagociti, in sicer so to nevtrofilci, makrofagi in dendritične celice. In kakšna je razlika med makrofagi in nevtrofilci? Makrofagi so v nasprotju z nevtrofilci dolgožive celice, kar pomeni, da lahko vedno znova požirajo in kemično razgrajujejo vsiljivce. Prav tako lahko izločajo določene signalne molekule, imenovane citokini, ki nato na mesto spopada privabijo še druge celice za okprepitev.Poleg tega pa so to tudi antigen predstavitvene celice, kar pomeni, da zaužiti tujek razsekajo na manjše dele in ga nato na svoji površini predstavijo drugim celicam. Vnetni procesi poskrbijo,da na mesto borbe pride zadostno število drugih celic in pomembnih molekul. Kajti pride namreč do dilatacije ali razširitve žil, posledica česa je povečan dotok krvi na mesto vnetja, zato nastane rdečina.Zaradi povečanja prepustosti žil se v intersticiju pojavi več tekočine, posledica je oteklina.Bolečina pa je posledica izločanja prostoglandinov iz poškodovanih celic. Nevtrofilci in makrofagi so kot vse kaže najbolj učinkoviti v boju proti bakterijam , pri intracelularnih bakterijah in virusih pa so vsaj na začetku na delu naravne celice ubijalke. Te imajo v svojih citoplazmatskih mehurčkih dve orožji, in sicer perforin in grancim.Prvi navrta luknjo v celično membrano, zato tako celico kmalu raznese, drugi pa sproži programirano celično smrt ali apoptozo. Torej, do sedaj smo na prvi bojni liniji omenili nevtrofilce, makrofage in naravne celice ubijalke. Zraven pa sodejujejo še posebne beljakovine v krvni plazmi, ki jih imenujemo komplementarni sistem.Gre za devet beljakovin, označenih od C1 do C9, ki v kaskadi reakcij pripreljejo do tega, da se beljakovine od C5 do C9 vgradijo v membrano bakterij in skozi to luknjico lahko nato vdre voda, ki povzroči razpok celice. To so torej vojščaki pridobljene imunosti. Na drugi strani pa imamo specializirano pehoto pridobljene pehote. Gre za limfocite T in limfocite B. Najprej makrofagi ali antigen predstavitvene celice posredujejo informcijo o vsiljivcu limfocitom T, in sicer podskupini limfocitom pomagalcem z oznako TH. Pomagalke pa nato obvestijo drugo podskupino limfocitov, in sicer citotoksične limfocite T (TC) ter limfocite B. In kako limfocit TH prepozna antgen predstavitveno celico (dendritska celica, makrofag, limfocit B)? Preprosto, z MHC receptorjem, ki se nahaja na površini antigen predstavitvene celice. Poznamo MHC razreda I in MHC razreda II. MHC razreda I se nahaja na vseh celicah z jedrom, MHC II pa na antogen predstavitvenih celicah in še nekaterih drugih celicah limfatičnega sistema. Nato po stiku se lahko selekcija limfocitov T usmeri v dve smeri, torej v nastanek ene ali druge podvrste. Nastanek TH1 spodbujajo znotrajcelični patogeni in vodi v celično posrdovano imunost. Nastanek TH2 pa spodbujajo zunajcelični patogeni in vodijo v protitelesno ali humoralno imunost. Vsaka pomagalka ima na površini T celični receptor (TCR) , ki se poveže z antigenom in MHC receptorjem antigen predstavitvene celice. Da se aktivirajo celice pomagalke, pa mora biti an antigen predstavitveni celici prisotna tudi kostimulatorna molekula (pomemembni sta CD80 in CD 86 na antigen predstavitvenih celicah.Nato aktivirane pomagalke začno v okolico sproščati različne snovi, ki aktivirajo druge celice.Med njimi so najpomembnejši citokini interlevkin 2 (IL-2), ki aktivira limfocite T, in interferon gama, ki aktivira gama. V nasprotju z interferonom gama pa se interferon alfa in beta sproščata pri intracelularnih okužbah. Celice T pomagalke lahko aktivirajo tui citotoksiče celice T, ki nato na enak princip kot naravne ubijalke ubijajo sumljivce, razlika je le v tem, da limfocit TC s svojim površinskim TCR receptorjem prepoznajo le določen telesu tuj peptid, medtem ko naravne celice ubijalke pobijajo vse kakorkoli spremenjene celice. Zgornja sličiča shematsko prikazuje aktivacijo citotoksičnega limfocita. T. Limfociti B izdelujejo zelo izpopolnjeno orožje, imenovano protitelesa. Vsaka celica B ima, podobno kot celice T, na svoji površini receptor - na membrano vezano protitelo, specifično za točno določen antigen. Antigen (Ag) je vsaka snov, ki izzove imunski odziv. Številni Ag so beljakovine, ki jih normalno v telesu ni - deli mikroogranizmov, toksinov ali tkiv drugih oseb, ki se v telo vnesejo ob presaditvi organov. Včasih lahko izzovejo imunski odziv tudi povsem neškodljive snovi (cvetni prah), to pa povzroči alergijske reakcije.
Ob aktivaciji se mirujoče celice B spremenijo v plazmatke in začnejo izdelovat ogromno število protiteles, ki so popolnoma enaka tistemu, pritrjenemu na njihovi površini, le da se ta množica "hi tech" orožja sedaj sprošča v izvencelično tekočino. Naloga teh natančno vodenih izstrelkov je pobiti bakterije, ki prebivajo izven celic, ter ujeti znotrajcelične med selitvijo iz ene v drugo celico. In kako jim to uspe? Pogosto preprečijo vstop bakterijam v celice, saj blokirajo določene receptorje na njihovi površini. Z vezavo na bakterije jih naredijo bolj slastne za fagocite, proces imenujemo opsonizacija, lahko pa aktivirajo že omenjeni komplement. Kakor prej celice T ubijalke potrebujejo tudi celice B za aktivacijo poleg antigena še pomoč celic T pomagalk bodisi preko direktne povezave med celicami ali pa v obliki citokinov.Danes vemo, da se vsak človek rodi s sposobnostjo izdelave 1012 različnih protiteles. Vemo pa tudi, da ima vsak izmed nas zgolj okoli 30 000 genov, ki kodirajo poleg protiteles tudi vse ostale beljakovine v našem telesu. Če bi še vedno veljalo, da en gen nosi zapis za en protein, potem bi se znašli v hudi zagati. Teorija somatske rekombinacije lepo pojasni nastanek velikega števila različnih protiteles.
Vsako protitelo je sestavljeno iz dveh težkih in dveh lahkih verig. Vsako verigo kodira več med seboj sestavljenih DNA delcev. Formula za težko verigo se tako glasi: izberi 1 od 400 V, 1 od 15 D in 1 od 4 J segmentov, jih zlepi skupaj ter jim dodaj še segment konstante regije. Na ta način dobimo samo za težko verigo 24000 različnih kombinacij. Na podoben način se sestavi tudi lahka veriga in pomislite, koliko je vseh kombinacij, ko se vse te verige povežejo med sabo.
Vendar presenečenj v povezavi z raznolikostjo protiteles s tem še ni konec. Naslednje odkritje je znanstvenikom vzelo sapo. Ko se celica B sreča z ustreznim antigenom, pride v delu protitelesa, ki se antigenu prilega, do mutacij, katerih namen je še dodatno izboljšati specifičnost protitelesa za omenjeni antigen. To spoznanje je bilo zelo pomembno, saj so ravno izboljšane celice B tiste, ki se pretvorijo v spominske celice in ob ponovnem srečanju z antigenom nanj hitreje in učinkoviteje odgovorijo.
Z izjemo ravnokar omenjenega pojava, strokovno imenovanega somatska hipermutacija, se na enak način kot pri protitelesih ustvarja tudi raznolikost receptorjev celic T. Prva sličica prikazuje proces aktivacije limfocita B.
Če obstaja toliko različnih protiteles in TCR, skoraj zagotovo določeni med njimi prepoznajo tudi naše lastne proteine. Kako to, da se ob tem ne sproži imunski odziv? Pojav neodzivnosti na lastne Ag imenujemo toleranca. Mehanizmov, ki jo zagotavljajo je kar nekaj, a rezultat vseh je, da so limfociti B in T, ki bi lahko izzvali reakcijo na lastno in poškodovali naše celice, še preden do tega pride, izbrisani ali vsaj inaktivirani.

Srednja sličica pa prikazuje stik med APC celico in limfocitom T, zeleno barvane so bakterije, rdeče pa eritrocit.

Ko gledamo, vidimo prihodnost!

Gledanje vsekakor ni pasiven proces.Če bi bilo temu tako, ne bi prihajalo do optičnih iluzij in verjetno tudi ne bi bili sposobni ujeti žoge.Do iluzij prihaja, ker z možgani zaznamo bistveno več, kakor pa vidimo z očmi, ki samo zaznavajo fotone.Naši možgani skušajo v vidno sliko vračunati tudi dimenzijo časa oziroma okolice. Zato se nam, ko hodimo, nekateri predmeti približujejo hitreje kot drugi. Možgani morajo znati na podlagi izkušenj iz preteklosti predvidevati gibanje predmetov v prihodnosti.Čeprav npr. vidna informacija o proti nam leteči žogi potuje do možganov le delček sekunde, je to vseeno dovolj, da je nikoli ne bi mogli ujeti. Naslednji poskus: Imamo žarnico in žogo, ki leti mimo žarnice, ravno v trenutku, ko se ta zasveti. In nista postavljeni linearno, torej tako, da bi žoga zakrila žarnico. Ko torej žoga leti mimo, istočasno žarnica zasveti. A izkaže se, da posameznik to zazna takole... žarnica zasveti, ko žoga že odleti mimo, čeprav se oba dogodka zgodita istočasno. Do zamika pride, ker zna možganski sistem za generiranje prihodnosti obravnati samo napovedljive dogodke, kakor je gibanje žoge, za zato njeno gibanje prestavi za desetinko sekunde v prihodnost. Nasprotno pa utripanja žarnice ne zna napovedati.Zato se naključnjemu posamezniku zgodi, da se ta dva dogodka ne zgodita istočasno. Prav tako so napovedovalno moč vizualnega sistema preverjali tudi takole. Posameznikom so kazali slike s pravokotnikom, a na vsaki naslednji sliki je bil pravokotnik nekoliko bolj zamaknjen, torej se je nekako kotalil. Nato so na neki točki posnetek ustavili in vprašali, v kakšnem položaju je bil pravokotnik. Testirancem se je pravokotnik vedno zdel nekoliko bolj zamaknjen, kakor pa je v resnici bil, kar pomeni, da so možgani zaznali njegovo pozicijo v prihodnosti.

Več o optičnih iluzijah na spletni strani http://www.changizi.com/.

Pa še komentar zgornje slike. Ravne rdeče črte vidimo ukrivljene, čeprav so v resnici ravne.To pa zato, ker si možgani radialno postavljene črne črte predstavljajo kot gibanje v sliko. Zato skušajo tudi rdeče črte predstaviti tako, kakor bi bile videti delček ssekunde v prihodnosti, če bi se resnično gibali proti sliki.

Regulacija srčnega utripa

Zadnje čase se na fizioloških predavanjih ukvarjamo s srcem, tako da v naslednjih besedam malo površinsko strnem pravkar prebrane zakonitosti delovanja srca, ker ko enkrat stvar zapišeš s svojimi besedami, je zlepa ne pozabiš ;).Srčni iztis je termin, ki ga opredeljujemo kot produkt utripnega volumna, torej volumna, ki ga srce izstisne ob eni sistoli, in frekvence utripa srca.Da bi lahko razumeli mehanizme uravnavanja srčnega utripa in moči iztisa, moramo poznati oživčenje srčne mišice. Za boljšo predstavo je spodaj slikca, ki prikazuje simpatično in parasimpatično inervacijo srčne muskulature.

V osnovi simpatikus pospešuje frekvenco bitja srca, parasimpatiikus pa jo zavira. V mirovanju prevladuje delovanje parasimpatikusa. To so dokazali z naslednjim poskusom.Če zdravemu človeku damo atropin, ki deluje kot antagonist muskarinskih (M2) receptorjev, torej jih inhibira, to pomeni, da parasimpatični nevrotransmiter acetilholin na te receptorje ne more delovati, s tem povišamo frekvenco bitja srca. Če pa damo človeku propranolol, ki deluje kot antagonist beta andrenergičnih receptorjev (natančneje beta 1) s tem onemogočimo delovanje noradrenalina=norepinefrina na te receptorje, le malo znižamo frekvenco bitja srca. Torej, če odstranimo vse živčne stimuluse na srce, s tem frekvenca bitja srca naraste na približno 100 utripov na minuto, takčni frekvenci brez živčne stimulacije pravimo intrinzična srčna frekvenca.

Nervus vagus, parasimpatični živec, oživčuje z svojo desno vejo sinoatrialni vozel (predel, kjer se prožijo akcijski potenciali za krčenje celotnega srca), z levo pa atrioventrikularno prevodno tkivo, ki skrbi za zakasnitev potencialov pri prenosu iz atrijev v vetrikle.To lepo prikazuje zgornja slika. Kako torej parasimpatikus upočasni ritem srca. Acetilholin, parasimpatični nevrotransmiter, ob vezavi na muskarinske receptorje, sproži aktivacijo G-proteinov pod celično membrano, ti pa nato ob vezavi na K+ kanale ob membrani povzročijo odprtje teh kanalo, kar povzroči uhajanje kalijevih ionov iz celice in posledično hiperpolarizacijo. To pomeni, da se razdalja med akcijskimi potenciali poveča, ker je potrebno dlje časa, da celica doseže vzdražnostni prag. Prav tako parasimpatikus deluje tudi na moč krčenja srčne mišice, a le malo, saj malo oživčuje srčne stene. Naslednja stvar, ki jo moramo poudariti pri parasimoatični stimulaciji je ta, da stvar poteka izredno hitro. Namreč sam proces aktivacije K+ kanalčkov je izredno hiter, pa tudi acetilholin se iz sinaptične špranje odstrani izredno hitro s pomočjo encima acetilholin esteraze.

Veje simpatikusa do srca prihajajo iz spodnjega enega ali dveh cervikalnih segmentov in zgornjih pet ali šest torakalnih segmentov hrbtenjače. Oživčujejo predvsem stene srca, malo pa tudi sinoatriali vozel. Kako vpliva na frekvenco bitja srca? Torej sproščanje nevtrotransmiterja noradrenalina ob vezavi na beta 1 andrenergične receptorje sproži aktivacijo G- proteina, kar nato aktivira adenilat ciklazo, ki zviša intracelularno koncentracijo cikličnega AMP, ki aktivira proteinsko kinazo A,ki fosforilirajo L-tip napetostno odvisnih Ca2+ kanalov in povečajo verjetnost njihovega odpiranja. Torej kalcijevi ioni hitreje dotakajo, kar pomeni hitrejšo depolarizacijo. To se dogaja v sinoatrialnem vozlu, isto pa se dogaja tudi v simpatičnih receptorjih srčne stene, le da tu veišja koncentracija kalcijevih ionov omogoči večjo moč krčenja. Torej ima simpatikus precejšen vpliv na moč kontrakcije. Glede samega povečanja frekvence, simpatikus deluje tudi tako,da povzroči fosforilacijo fosfolambama, ki v nefosforiliranem stanju inhibira črpalko, ki kalcijeve ione črpajo iz citoplazme, kar pomeni hitrejšo ponovno repolarizacijo.

Sedaj pa omenimo še druge vplive na srčno frekvenco. In sicer najprej baroreceptorski refleks.Baroreceptorji se nahajajo v loku aorte in v karotidnem sinusu. In sicer, ko baroreceptorji zaznajo znižan krvi pritiski, to sproži povišano frekvenco srca. Če se tlak poviša, pa ravno obratno. Če se npr. tlak poviša, se proži zvišana frekvenca akcijskih potencialov do dveh centrov in sicer vazomotornega in kardioinhibtornega centra. Pomembno je vedeti, da je pri vazomotorna pot simpatična i kardioinhibitorna pot parasimpatična. In še tole, pri simpatični poti je udeležen še inhibitorni nevron, ki visoko frekvenco potencialov inhibira v nižjo. Takole.. ko je pritisk visok, se so teh dveh centrov proži visoka frekvenca akcisjkih potencialov, po kardioinhibitorni poti to inhibira delovanje parasimpatika, po vazomotorni poti pa zaradi inhibitornega nevrona to inhibira simpatikus. Posledica je znižana frekvenca bitja srca.

Naslednji je Bainbridgov refleks, kar preprosto pomeni, da večji venski priliv v desni atrij povzroči večji izstis. To je pravzaprav v tesni poveszavi z Frank-Starlingovim mehanizmom, ki preprosto pravi, da, če ob bolj polnem srcu, se posledično povečajo optialne razdalje aktinskih in miozinskih kontraktilnih filamentov, kar pomeni, da je seveda tudi moč kontrakcije večja. In pa še treji mehanizem, gre za respiratorno sinusno aritmijo. To pomeni,da se med vdihom frekvenca bitja srca zviša. Po eni teoriji naj bi bili ti signali posredovani v možgane preko "stretch" receptorjev v pljučih. Po drugi pa naj bi med vdihom padec intratorakalnega tlaka povzročilvečji venski priliv v desno srce in tako po zgornjih dveh teorijah povečal frekvenco srca.Na sinusno respiratorno aritmijo ima zaradi svojega hitrega delovanja največji vpliv parasimpatikus.

Uf, dosti bo :). Lp

Nekaj malega o ledvicah..

Več natančnejše fiziološke obravnave enkrat v prihodnje.V osnovi ločimo pet glavnih nalog ledvic, in sicer vzdrževanje volumna in osmolarnosti telesnih tekočin, uravnavanje ravnovesja elektrolitov,uravnavanje kislinsko-baznega ravnotežja, izločanje presnovnih proizvodov in drugih tujih snovi ter tvorba in izločanje hormonov. Med odpadnimi produkti, ki se izločijo skozi ledvice, so zagotovo najbolj poznani urea, ki nastane pri presnovi aminokislin, urična kislina, ki nastane pri presnovi nukleinskih kislin, kreatinin, ki se izloča iz mišic in bilirubin, ki nastane pri presnovi hemoglobina. Ledvični hormoni so renin, eritropoetin, 1,25 dihidroksivitamin D3, prostoglandini ( tkivni hormoni, večkrat nenasičene maščobne kisline iz 20 C atomov) in kinini (polipeptidi).

Voda v telesu predstavlja približno 60% celotne teže telesa, najmanj je imajo ljudje z veliko maščevja in odrasle ženske. Voda v telesu je razporejena na intracelularno tekočino (ICF -2/3) in ekstracelularno tekočino(ECF 1/3). V intracelularni tekočini so glavni kationi kalijevi ioni in magnezijevi ioni, anioni pa beljakovine in organski fosfati. V ekstracelularni tekočini pa so glavni kationi natrijevi ioni, anioni pa bikarbonatni ion in kalcijevi ioni, beljakovine pa albumini in globulini. Medceličnina je v bistvu ultrafiltrat krvne plazme, saj skoraj ne vsebuje beljakovin. Skozi ledvice vsako minuto teče 25% minutnega volumna, torej nekje 1200 ml krvi na minuto.

Spolna diferenciacija

Spolni greben se razvije v petem tednu razvoja, v šetem tednu je že popolnoma naseljen s praspolnimi celicami, ki tja prispejo iz rumenjakovega mehurčka, v sedmem tednu pa so že opazne razlike med spoloma. Spolna grebena sta pri obeh spolih sestavljena iz medularne in kortikalne regije, a ju, kot že rečeno, po šestem tednu razvoja čaka različna usoda pri ženskah in moških. Ostanimo še v indeferentni fazi.V tem času sta prisotna dva spolna voda, in sicer mezonefrosni in parazmezonefrosni vod.Paramezonefrosni vod se razvije z uvihavanjem epitelija lateralno od mezonefrosnega voda. In še izgled zunanjih spolovil v indeferentni fazi. Po koncu sedmega tedna pride do ločitve analne in urogenitalne membrane, torej se tvorita anus in urogenitalna odprtina. Nato pa se v sedmem tednu, kot že račeno, prične začetek spolne siferenciacije. Pa začnimo z moškim osebkom. Na prvem mestu velja omeniti SF1 transkripcijski faktor ,ki je pomemben pri izražanju genov, vpletenih v razvoj moškega osebka.Izraža se namreč v nadledvični žlezi, spolnih grebenih, Leydigovih in Sartolijevih celicah.Pomemben pa je, ker poveča izražanje SRY,SOX9 in DAX1. SRY je protein, ki sproži izražanje genov, ki so pomembni za razvij testisov. SOX9 je transkripcijski faktor, ki se veže na promotor gena za Anti-Mullerjev hormon in prav tako omogoči izražanje testisov. DAX1 pa je gen na kromosomu X, katerega preveliko izražaje nasprotuje razvoju testisov. Omenimo še gen WT1, ki je pomemben za normalen razvoj gonad obeh spolov. Pomembna pa sta še fibroblastni rastni faktor (FGF9) in prostoglandin 2 (PGD2), ki ščitita pred prevlado faktorjev ženske razvojen poti.Razvij testisov se začne tako, da se primarni klični povezki v spolnih gonadah pogrezati v sredico, kjer tvorijo testisove povezke.Testisovi povezki so sestavljeni iz Sertolijevih celic, praspolnih celih in Leydigovih celic, ki začno v osmeh tednu izločati hormona testosteron in androstendion. Leydigove celice nato izginejo in se pojavijo šele v puberteti, ko se v testisih pojavi tudi lumen. Pod vplivom Anti-Mullerjevega hormona paramezonefrosni vodi propadejo, od njiju ostale le še appendix testis in utriculus prostaticus. Iz mezonefrosnega voda pa se razvijejo cevčive-ductuli efferentes, nadmodek ter spolna žleza semenjak. Sledi še razvoj moških zunanjih spolovil.

In sedaj še molekularni mehanizmi razvoja ženskih spolnih organov. Najpomembnejša faktorja , ki sprožita razvoj ženske sta R-spondin 1 in WNT-4.

Fiziologija prehranjevanja

Iz fiziološkega vidika lahko razmerje energijskih vrednosti beljakovin,ogljikovih hidratov in maščob opredelimo kot 4:4:9, in sicer na gram teh snovi. Dnevno potrebujemo nekje od 30-50 gramov proteinov, povečini so v mesnih izdelkih prisotni bolj kompleksni proteini z več esencialnih aminokislin, kakor pa jih imajo proteini v zelenjavi. Tako npr. koruza skoraj nima triptofana, ki je esencialna aminokislina. Prehod in absorbcija hranilnih snovi potekata s pomočjo prebavnega trakta, ki je v osnovi zgrajen iz zunanjega seroznega ovoja, longitudinalne mišične plasti, krožne mišične plasti, podsluznice in sluznice. Pomembna sta 2 živčna pleteža, in sicer Meissnerjev in Auerbachov živčni pletež. Kakšna je razlika med pojmoma lakota in apetit.Lakota je občutek, ki nam določa potrebo po hrani.Apetit pa je občutek, ki določa, kateri tip hrane najraje zaužijemo. Kakšne so vloge posameznih odsekov prebavnih poti:

• V ustih poteka s pomočjo jezične lipaze hidroliza maščob, s pomočjo encima amilaza hidroliza škroba in absorbcija malih količin vitamina C ter nenutritivnih substanc, kot je npr. kokain.


• V želodcu poteka najprej denaturacija proteinov s pomočjo endo in eksopeptidaz ter s pomočjo želodčne kisline izločitev železa,vitamina B12 in drugih mineralov iz proteinske vezave.Nato pepsin katalizira hidrolizo proteinov. Poleg tega v želodcu poteka še hidroliza maščob z lipazami in izločanje intrinzičnih faktorjev, potrebnih za absorbcijo vitamina B12.


• V dvanajstniku,vitem in teščem črevesu poteka hidroliza maščob z lipazo iz pankreasa,nato hidroliza škroba z amilazo iz pankreasa, hidroliza disaharidov na ščetinastem obrobku mukoze črevesja,hidroliza proteinov s pomočjo endo in eksopeptdaz, izločenih iz tankega črevesja in pankreasa, hidroliza di in tripeptidov na ščetinastem obrobku mukoze črevesja in absorbcija hranil in vode.


• V debelem črevesju poteka absorbcija nekaterih produktov bakterijske prebave in absorbcija vode.


• V zadnjiku pa poteka shranjevanje odvečnih in neprebavljenih produktov pred izločitvijo.

Sedaj pa nekaj o leptinu, ki ga izločajo adipociti belega maščobnega tkiva, torej je pri debelosti te molekule v telesu več.Ker je leptin velika peptidna molekula, lahko prehaja do možganov samo preko krvno-možganske bariere, in sicer pri eminentii mediani in nato arkuatno jedro pod eminentio mediano kot posledica delovaja leptina sproži dve poti, in sicer oreksigenično in anoreksigenično. Arkuatno jedro je povezano tudi s paraventrikularnim jedrom, ki velja za sekundarno tarčo leptina.Kadar arkuatno jedro zazna visoke koncentracije leptina, se aktivirajo POMT/CART nevroni, ki zavrejo apetit, v primeru nizke koncentracije leptina pa se aktivirajo NPY/AgRP nevroni, ki povelajo apetit. Center vsega nadzora hranjenja je hipotalamus, in sicer imamo tu pet območij z oreksigenerično (spodbujanje apetita) in anoreksigenerično (zaviranje apetita) aktivnostjo. To so arkuatno jedro,lateralno jedro, paraventrikularno jedro, ventromedialno jedro in dorzomedialno jedro. Spodnja slika prikazuje rentgneski posnetek možganov z označenim hipotalamusom.

Lateralna jedra služijo kot center hranjenja, in sicer stimulirajo motorilne nevrone, kar pomeni,da si oseba poišče hrano.Pretirana stimulacija teh jeder vodi v hiperfagijo, kar pomeni pretirano konzumacijo hrane, premajhna stimulacija teh jeder pa vodi v izgubo želje po hrani. Arkuatna jedra imajo zelo veliko vlogo v regulaciji hranjenja.Tu se nahajajo že omenjeni POMP/CART in NPY/AgRP nevroni.V arkuatnem jedru se integrirajo signali preko hormonov iz gastrointestinalnega trakta in adipoznega tkiva.Paraventrikularna jedra so povezana z arkuatnimi jedri in prav tako vključena v regulacijo hranjenja.Ventromedialna jedra prav tako komunicirajo z arkuatnimi jedri.Dorzomedialna jedra pa so center sitosti, ki ob zadostni ravni nutrientov pošljejo inhibitorne signale centru za hranjenje.Stimulacija teh jeder lahko povzroči agagijo (občutek popolne sitosti), medtem ko uničenje teh jeder povzroči, da telo sploh ne čuti sitosti, kar lahko vodi v pretirano debelost. Vsi omenjeni hipotalamični centri so nato povezani z možganskim deblom, ki nato sproži mehanske procese hranjenja.

Kako POMC nevroni zavirajo apetit?Torej v arkuatnem jedru ti nevroni (imenovani tudi nevroni proopiomelanokortina) izločajo alfa melanocite stimulirajoči hormon, ki aktivira melanokortinske receptorje v paraventrikularnih jedrih (MCR receptorji). Pri reguliranju vnosa hrane in porabe energije sta pomembna MCR3 in MCR4 receptor, prvi vpliva na porabo energije v telesu, drugi pa na apetit. AgRP nevroni pa nasprotno inhibira učinek alfa-melanocite stimulirajočega hormona na melanokortinske receptorje. Tudi NPY nevroni imajo oreksigenerični učinek.

Ko smo izredno lačni, lahko nato ob vnosu hrane izredno pretiravamo s količino le te. Zato je organizem razvil tako imenovane kratkoročne mehanizme regulacije, s katero začne zavorati center za hranjenje. V kratkoročni regulaciji so pomembni trije mehanizmi. Prvi je vpliv napoljnjenosti gastrointestinalnega trakta. Ko se želodec in duodenum raztegneta, se preko nervusa vagusa prenesejo inhibitorni signali v možganski center.Naslednji kratkoročni mehanizem so nekateri hormoni, in sicer holecistokinin, ki se sprošča kot odziv na maščobe v hrani, in sicer v žolčniku, pankreasu in želodcu ter nato poveča občutek sitosti in zmanjša apetit.Nato je peptid YY, kic se sprošča na vnos hrane, in sicer predvsem v ileumu in debelem črevesu.Naslednji je grelin, katerega izločanje stimulira praznjenje želodca in ga izločajo kislinske želodčne celice.Nato pa še adiponektin, ki ga izločajo adipociti in zviša odzivnost na inzulin. Tretji kratkoročni mehaniozem reguliranja hranjenja pa je zaznjavanje vnosa količine hrane z receptorji v ustih, a inhibicija,ki nastane s tovrstnim mehanizmom je kratkotrajna in traja od 20-40 minut.Drugače pa je pri intermediarni in dolgoročni regulaciji vnosa hrane.Prvi mehanizem je vpliv koncentracije glukoze,aminokislin in proteinov, in sicer kadarkoli se koncentracija kateregakoli izmed teh treh metabolitov zniža, se želja po hranjenju poveča.Naslednji mehanizem je vpliv temperature na vnos hrane, in sicer se ob izpostavljenosti mrazu kalorični vnos poveča in obratno. Vzrok je v komunikaciji med sistemom za uravnavanje temperature in sistemom za uravnavanje vnosa hrane v hipotalamusu.Naslednji regulatorni mehanizem pa so tudi signali iz maščobnega tkiva.